·周婕團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步優(yōu)化了蝙蝠腸道類器官的培養(yǎng)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了其在體外的長(zhǎng)期穩(wěn)定的傳代、凍存，及復(fù)蘇的培養(yǎng)。首先，在體外可以源源不斷地獲得蝙蝠腸道類器官用于實(shí)驗(yàn)等各種操作。其次，蝙蝠腸道類器官可以還原蝙蝠腸道的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，這在蝙蝠病毒的跨物種研究，及蝙蝠免疫系統(tǒng)的研究方面具有重要的意義。

蝙蝠是多種新發(fā)傳染性病毒的天然宿主。研究表明，中東綜合呼吸癥冠狀病毒（MERS-CoV），SARS冠狀病毒 （SRAS-CoV），埃博拉（Ebola）病毒以及目前流行的新冠病毒（SARS-CoV-2）可能都來源于蝙蝠。雖然攜帶這些嚴(yán)重影響人類及其他動(dòng)物健康的病毒，蝙蝠本身似乎沒有明顯的疾病征象，提示蝙蝠的細(xì)胞可能存在特殊的抗病毒免疫機(jī)制。但是長(zhǎng)期以來，科研界缺少一個(gè)很好的模型系統(tǒng)來進(jìn)行詳細(xì)的研究。

12月19日，香港大學(xué)微生物學(xué)系周婕教授課題組在《自然》（Nature）雜志子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT, 影響因子：38.104）在線發(fā)表題為“Analogous comparison unravels heightened antiviral defense and boosted viral  infection upon immunosuppression in bat organoids”的文章。他們建立并改進(jìn)了世界上首個(gè)穩(wěn)定持續(xù)的蝙蝠腸道類器官培養(yǎng)體系，并將人與蝙蝠的腸道類器官進(jìn)行了比較，證實(shí)了蝙蝠細(xì)胞無癥狀攜帶病毒的機(jī)制可能是抗病毒基因的較高基礎(chǔ)表達(dá)，特別是更快速、更持久地誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答，增強(qiáng)了蝙蝠細(xì)胞在感染早期抑制病毒擴(kuò)增的能力。

周婕團(tuán)隊(duì)在2020年新冠病毒出現(xiàn)之初即建立了蝙蝠腸道類器官，首次體外證實(shí)了SARS-CoV-2 可以感染蝙蝠腸道類器官并在蝙蝠腸道類器官中擴(kuò)增，相關(guān)科研成果發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》雜志（Nature Medicine）。蝙蝠類器官對(duì)于研究大量的蝙蝠病毒，以及蝙蝠病毒的跨物種傳播提供了一個(gè)全新的、功能強(qiáng)大的工具，受到國際學(xué)術(shù)界廣泛的關(guān)注。

但是他們最初建立的蝙蝠類器官最多在體外傳代3個(gè)月左右，為了建立可以持續(xù)穩(wěn)定傳代培養(yǎng)的蝙蝠類器官，在周婕的指導(dǎo)下，課題組博士研究生劉曉娟、萬智信，和研究助理教授李存博士對(duì)蝙蝠類器官的培養(yǎng)進(jìn)行了優(yōu)化，使蝙蝠類器官可以穩(wěn)定傳代培養(yǎng)一年以上。

優(yōu)化后的蝙蝠類器官光鏡及電鏡圖。圖片由受訪者提供。

他們還發(fā)現(xiàn)優(yōu)化的蝙蝠小腸類器官可以真實(shí)地模擬蝙蝠腸道細(xì)胞對(duì)不同病毒的易感性。蝙蝠類器官可以感染從蝙蝠腸道樣品中分離的一株冠狀病毒CoV-HKU4， 以及與蝙蝠病毒高度同源的SARS-CoV-2，但是完全不能感染人腸道病毒EV-71。

蝙蝠類器官感染新冠病毒。圖片由受訪者提供。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)蝙蝠及人的小腸類器官的抗病毒基因的基礎(chǔ)表達(dá)水平進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)抗病毒基因在蝙蝠類器官中的表達(dá)顯著高于人腸道類器官，并且在用Poly（I:C） 處理模擬病毒感染后，蝙蝠類器官比人的類器官表現(xiàn)出更迅速，更強(qiáng)的，更持久的抗病毒固有免疫反應(yīng)。蝙蝠類器官通過TLR/RLR信號(hào)通路識(shí)別RNA病毒，并且在感染早期用免疫抑制劑CYT387處理后，SARS-CoV-2及CoV-HKU4在蝙蝠類器官中的復(fù)制顯著增強(qiáng)，表明蝙蝠的固有免疫在病毒感染早期可以有效抑制病毒的復(fù)制。

蝙蝠及人腸道類器官Poly（I:C）處理后固有免疫應(yīng)答比較。圖片由受訪者提供。

香港大學(xué)微生物系周婕教授、袁國勇教授，復(fù)旦大學(xué)姜世勃教授為論文通訊作者。

周婕現(xiàn)任香港大學(xué)新發(fā)傳染病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院微生物系助理教授，其研究重點(diǎn)是建立類器官用于研究病毒-宿主相互作用，2021年被Clarivate Analytics Essential Science Indicators 評(píng)為世界被引用數(shù)排名前1% 的學(xué)者之一。

近日，澎湃科技專訪周婕教授，解讀其研究工作及類器官在臨床研究中的應(yīng)用情況。周婕提到：“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物完成的是活體實(shí)驗(yàn)，具有免疫系統(tǒng)，這是類器官模型目前不能替代的。但是類器官是具有人類遺傳背景的模型，這點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不能替代的。類器官在藥物篩選，疾病模型，腫瘤藥物敏感性測(cè)試等方面都體現(xiàn)了巨大的優(yōu)勢(shì)”。

【對(duì)話】

澎湃科技：2020年，你團(tuán)隊(duì)培育了全球首個(gè)蝙蝠類器官。相比當(dāng)時(shí)，這次的蝙蝠類器官有什么改進(jìn)？具體來說，它有哪些應(yīng)用可能？

周婕（香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院微生物系助理教授）：2020年，我們建立了世界上首例可以模擬蝙蝠腸道生理結(jié)構(gòu)及功能的蝙蝠腸類器官，并首次實(shí)驗(yàn)證實(shí)了新冠病毒可以感染并在蝙蝠腸類器官中進(jìn)行復(fù)制。這次我們發(fā)表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影響因子：38.104）的文章，進(jìn)一步優(yōu)化了蝙蝠腸類器官的培養(yǎng)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了其在體外的長(zhǎng)期穩(wěn)定的傳代、凍存，及復(fù)蘇的培養(yǎng)，這具有非常重要的意義。首先，在體外可以源源不斷地獲得蝙蝠腸類器官用于實(shí)驗(yàn)等各種實(shí)驗(yàn)操作。其次，蝙蝠腸類器官可以還原蝙蝠腸道的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，這在蝙蝠病毒的跨物種研究，及蝙蝠免疫系統(tǒng)的研究方面具有重要的意義。

澎湃科技：你團(tuán)隊(duì)的研究證實(shí)了蝙蝠類器官比人類腸道類器官表達(dá)更高的抗病毒基因，并更快、更持久地誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答。這有什么現(xiàn)實(shí)意義？

周婕：蝙蝠腸類器官比對(duì)應(yīng)人類的腸道類器官在感染病毒后，具有更快，更持久的固有免疫的應(yīng)答，正是這一強(qiáng)大的免疫應(yīng)答使蝙蝠可以無癥狀攜帶多種病毒。所以我們將人與蝙蝠的固有免疫系統(tǒng)做比較，以期發(fā)現(xiàn)病毒復(fù)制的關(guān)鍵基因，用于病毒感染的藥物研究及治療。

澎湃科技：你的團(tuán)隊(duì)還建立了呼吸道類器官，這對(duì)于研發(fā)抗呼吸道傳染病疫苗（比如COVID-19）有何作用？有什么最新成果？

周婕：我們團(tuán)隊(duì)用了6年的時(shí)間建立了世界上第一個(gè)人呼吸道上皮的類器官培養(yǎng)體系，這一創(chuàng)新性的培養(yǎng)系統(tǒng)可以將整個(gè)呼吸道上皮在體外高效重建并穩(wěn)定擴(kuò)增，我們建立了上呼吸道鼻黏膜類器官，下呼吸道氣道類器官及肺泡類器官，用于新冠病毒不同變種的感染及感染機(jī)制的研究。相關(guān)的科研成果發(fā)表在PNAS （影響因子：11.205）《Cell Discovery》（影響因子：38.079）及《mBio》（影響因子：7.786）期刊上。這是目前最先進(jìn)最系統(tǒng)的呼吸道類器官培養(yǎng)系統(tǒng)，是研究呼吸道生理和疾病的最好的體外模型系統(tǒng)，同時(shí)，我們建立的類器官模型可以廣泛應(yīng)用基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域多個(gè)學(xué)科的研究，是研發(fā)抗呼吸道傳染病疫苗（如新冠、流感疫苗）和呼吸道疾病藥物最好的臨床前模型系統(tǒng)。

在新冠疫情肆虐全球的當(dāng)下，我們的呼吸道類器官受到世界的關(guān)注，目前我們正在使用呼吸道類器官開發(fā)新冠病毒高通量小分子藥物篩選及抗體中和評(píng)價(jià)的平臺(tái)。相信在不久的將來，我們會(huì)將這一類器官藥物篩選平臺(tái)應(yīng)用于新冠抗體的開發(fā)及小分子藥物篩選的應(yīng)用中。我們也期待與各大藥企和生物公司合作，共同實(shí)現(xiàn)呼吸道類器官的更廣闊的應(yīng)用。

澎湃科技：你曾經(jīng)說，全球?qū)?dòng)物實(shí)驗(yàn)管理越來越嚴(yán)，所以類器官在臨床研究中越來越重要。相比實(shí)驗(yàn)用的動(dòng)物，類器官有何優(yōu)勢(shì)和局限？

周婕：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物跟人還是有很大差距的，這些差距包括遺傳背景，基因的表達(dá)，組織細(xì)胞的組成和功能特點(diǎn)，等等；所以使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究人的病毒，在很多情況下需要做轉(zhuǎn)基因動(dòng)物高表達(dá)此類病毒的受體才能感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在研究中存在很多弊端，人源類器官就可以解決很多以往不能解決的問題。

澎湃科技：類器官可能代替實(shí)驗(yàn)動(dòng)物嗎？

周婕：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物完成的是活體實(shí)驗(yàn)，具有免疫系統(tǒng)，這是類器官模型目前不能替代的。但是類器官是具有人類遺傳背景的模型，這點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不能替代的。類器官在藥物篩選，疾病模型，腫瘤藥物敏感性測(cè)試等方面都體現(xiàn)了巨大的優(yōu)勢(shì)。