·深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲認(rèn)為，自從新冠的mRNA疫苗大獲成功后，科學(xué)家正在如火如荼地將這一策略用于HIV新型疫苗的研發(fā)，目前已有幾種針對(duì)HIV的mRNA疫苗已經(jīng)在小鼠和非靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中看到了很好的免疫效果，但未來(lái)mRNA疫苗成功的關(guān)鍵仍然是基于包膜蛋白能誘導(dǎo)廣譜中和抗體及覆蓋廣譜潛在T細(xì)胞表位的抗原的設(shè)計(jì)。

艾滋?。ˋIDS），全稱是獲得性免疫缺陷綜合征，這是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性極大的傳染病。HIV病毒可以攻擊并嚴(yán)重破壞人體免疫系統(tǒng)，因此艾滋病患者常常因免疫能力不足而發(fā)生二次感染或罹患腫瘤等其他疾病，這也使得艾滋病患者的死亡率極高。

2022年7月27日，聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署發(fā)布《2022全球艾滋病防治進(jìn)展報(bào)告：危急關(guān)頭》稱，2021年，艾滋病大流行導(dǎo)致平均每分鐘1人死亡。盡管擁有有效的治療方法以及機(jī)會(huì)性感染的預(yù)防、檢測(cè)和治療工具，2021年仍有65萬(wàn)人死于艾滋病相關(guān)疾病，約有150萬(wàn)艾滋病病毒新發(fā)感染——比全球目標(biāo)要多出100萬(wàn)例。

根據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)，截至2020年底，中國(guó)HIV現(xiàn)存感染者100萬(wàn)左右，年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。

面對(duì)全球龐大的患病群體，艾滋病治療卻一直未取得重大突破。用于治療HIV感染的藥物只能控制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒。因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV傳播的重要手段之一。艾滋病易感人群通過(guò)接種艾滋病疫苗，發(fā)生免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生對(duì)疾病的特異抵抗力，提高免疫水平，達(dá)到預(yù)防和治療HIV的目的。

上海市疾病預(yù)防控制中心的微信公眾號(hào)“上海疾控”，在2021年7月7日發(fā)布的《30多年屢敗屢戰(zhàn)，這次能不能看到艾滋病疫苗的曙光》一文中，歷數(shù)艾滋病疫苗研發(fā)的難點(diǎn)。澎湃科技記者查閱多篇專業(yè)文章后，得以總結(jié)當(dāng)前HIV疫苗研發(fā)面臨的四大困境：

1. 艾滋病病毒在逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中錯(cuò)誤率太高，致使艾滋病病毒經(jīng)常發(fā)生變異，HIV可以不斷演變成不同的毒株以逃避免疫系統(tǒng)。因此，國(guó)際艾滋病疫苗倡議協(xié)會(huì)（IAVI）副主席達(dá)格納·勞弗（Dagna Laufer）表示：“HIV給疫苗研發(fā)帶來(lái)的挑戰(zhàn)在于：它幾乎可以說(shuō)不是一種病毒，而是數(shù)百萬(wàn)種不同的病毒?！?/p>

2. 目前的研究尚未完全明確什么樣的細(xì)胞免疫和/或體液免疫能夠?qū)IV感染提供有效的免疫保護(hù)，并控制HIV感染后的疾病進(jìn)展。

3. 艾滋病病毒只能感染人類，不能感染其他物種并引起發(fā)?。ㄉ贁?shù)種類的猩猩可以被感染但并不發(fā)?。?，因此缺乏能夠完全模擬人體感染HIV病理反應(yīng)及疾病進(jìn)展的動(dòng)物模型。

4. 疫苗研發(fā)缺乏資金。自2010年以來(lái)，艾滋病疫苗研發(fā)的資金支持有所減少，這讓大多數(shù)藥企“心有余而力不足”。

關(guān)于HIV疫苗研發(fā)，澎湃科技采訪了深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲教授。盧洪洲也是世界衛(wèi)生組織新發(fā)傳染病臨床診治培訓(xùn)與研究合作中心主任，國(guó)家疾病預(yù)防控制專家委員會(huì)委員，國(guó)家衛(wèi)建委艾滋病、流感、埃博拉病毒病、感染病質(zhì)量控制中心專家。

盧洪洲首先簡(jiǎn)單科普了“疫苗”本身。他說(shuō)：“大眾普遍認(rèn)為，疫苗只有預(yù)防作用。其實(shí)隨著免疫學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，疫苗也可以治療一些難治性疾病。疫苗主要分為兩類：預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。預(yù)防性疫苗主要用于疾病預(yù)防，就是將病原微生物及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)人工減毒、滅活或利用轉(zhuǎn)基因等方法，制成用于預(yù)防疾病的自動(dòng)免疫制劑。而治療性疫苗是在已感染病原微生物，或已患有某些疾病的機(jī)體中，通過(guò)誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，治療或防止疾病惡化。”

盧洪洲表示，為了加快HIV疫苗研發(fā)速度，全球多學(xué)科通力合作，在疫苗的研發(fā)管線中，各期臨床試驗(yàn)重疊進(jìn)行，大大縮短了研發(fā)時(shí)間，也為其它疫苗研發(fā)提供了極好的范例。全球新冠疫苗研發(fā)之所以快速是因?yàn)檫@種新發(fā)疾病危害的嚴(yán)峻性和緊迫性，而艾滋病毒在復(fù)制過(guò)程中突變重組率高、全球范圍內(nèi)基因變異大亞型多，同時(shí)由于對(duì)保護(hù)性免疫因素的了解不全面、缺乏合適的動(dòng)物模型，且醫(yī)藥企業(yè)投資過(guò)少，因此艾滋病疫苗研發(fā)面臨較大挑戰(zhàn)?！氨M管艾滋病疫苗研發(fā)屢屢失敗受挫，各國(guó)科學(xué)家卻從未放棄，目前全球包括中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)研發(fā)隊(duì)伍采用不同的技術(shù)平臺(tái)，在不同臨床試驗(yàn)階段推進(jìn)著艾滋病疫苗研發(fā)進(jìn)程，希望在不久的將來(lái)能夠取得突破。”

盧洪洲每天都在關(guān)注全球艾滋病疫苗的研究進(jìn)展，他認(rèn)為，雖然研發(fā)屢遭挫折，目前在艾滋病疫苗研發(fā)領(lǐng)域還是成功開發(fā)了多種技術(shù)平臺(tái)，有些已經(jīng)在開展I/II期臨床試驗(yàn)。目前的疫苗研發(fā)策略主要包括基礎(chǔ)-加強(qiáng)免疫策略以增強(qiáng)誘導(dǎo)基于RV144的保護(hù)性免疫反應(yīng)，聯(lián)合馬賽克抗原設(shè)計(jì)，新型病毒載體疫苗，誘導(dǎo)廣譜中和抗體產(chǎn)生的抗原設(shè)計(jì)，新的核酸疫苗（如mRNA疫苗）及提高免疫原性的強(qiáng)效佐劑的應(yīng)用等，研究整體呈現(xiàn)多樣化特點(diǎn)，未來(lái)將有可能聯(lián)合采用兩種或以上策略提升免疫效果。

HIV疫苗研發(fā)經(jīng)過(guò)

事實(shí)上，人類曾有過(guò)幾次快要點(diǎn)燃HIV疫苗研發(fā)的火種。

2022年9月，來(lái)自美國(guó)拉霍亞免疫學(xué)研究所的Shane Crotty研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)恒河猴進(jìn)行長(zhǎng)期緩慢遞送HIV的Env蛋白免疫致敏，可以使得生發(fā)中心B細(xì)胞（BGC）持續(xù)至少6個(gè)月，并且在第10周時(shí)，BGC數(shù)目可以達(dá)到傳統(tǒng)免疫方式的186倍。這說(shuō)明這種長(zhǎng)期緩慢遞送的免疫策略或許可以促進(jìn)人們對(duì)于快速突變病毒（如HIV和COVID-19）疫苗的研發(fā)。

2020年2月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布，由法國(guó)生物制藥公司賽諾菲和英國(guó)制藥公司葛蘭素史克（GSK）聯(lián)合研發(fā)的艾滋病疫苗宣布失敗，該疫苗一度被認(rèn)為是最有希望的艾滋病疫苗，被美國(guó)醫(yī)藥新聞網(wǎng)Fierce Pharma評(píng)為2020年全球十大臨床試驗(yàn)失敗案例之首。

據(jù)了解，在過(guò)去30年里，HIV疫苗研發(fā)經(jīng)歷了三個(gè)主要階段：誘發(fā)體液免疫的疫苗；誘發(fā)T細(xì)胞免疫的疫苗；同時(shí)誘發(fā)抗體和細(xì)胞免疫的疫苗。

在第一階段，研究人員依據(jù)傳統(tǒng)的疫苗研發(fā)策略，誘發(fā)出針對(duì)艾滋病病毒的中和抗體，沒(méi)有考慮細(xì)胞免疫作用，以美國(guó)藥企Vaxgen公司的AIDSVAXB/B和AIDSVAXB/E為代表，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)的失敗提示，只有抗體免疫不能對(duì)HIV感染提供足夠的免疫保護(hù)。

第二階段，疫苗開發(fā)以激發(fā)T細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞）免疫反應(yīng)為主要目標(biāo)，以美國(guó)默克公司和美國(guó)NIH的MRKAd5HIV為代表，Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明該疫苗不僅不能對(duì)HIV感染產(chǎn)生有效的免疫保護(hù)，還有增加HIV感染幾率的風(fēng)險(xiǎn)，因此只有T細(xì)胞免疫也不能提供有效的免疫保護(hù)。

第三階段，疫苗開發(fā)以同時(shí)激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫為目標(biāo)，以美國(guó)Vaxgen公司AIDSVAXB/E和法國(guó)Aventis Pasteur公司的痘病毒載體疫苗聯(lián)合組成的新型聯(lián)合疫苗（RV144）疫苗為代表。2009年9月，美國(guó)軍方和泰國(guó)合作研制的（RV144），可使人體感染艾滋病病毒的風(fēng)險(xiǎn)降低31.2%，這是人類歷史上第一次在人體中證明研發(fā)有效的艾滋病疫苗的可行性，這次試驗(yàn)讓人們看到了研發(fā)有效艾滋病疫苗的曙光。

因此，目前對(duì)于艾滋病疫苗的研發(fā)著重于平衡體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，DNA疫苗、活載體疫苗、多價(jià)蛋白疫苗全面發(fā)展，各類疫苗的聯(lián)合免疫（prime/boost）策略成為艾滋病疫苗發(fā)展的主流方向。

mRNA艾滋病疫苗會(huì)是新曙光嗎？

mRNA是一種天然存在的分子，帶有人類細(xì)胞的“藍(lán)圖”，可以產(chǎn)生靶標(biāo)蛋白或免疫原，激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，以對(duì)抗各種病原體。而mRNA疫苗是繼滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗和病毒載體疫苗后的第三代疫苗。其基本原理是通過(guò)特定的遞送系統(tǒng)將表達(dá)抗原靶標(biāo)的mRNA導(dǎo)入體內(nèi)，在體內(nèi)表達(dá)出蛋白并刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)，從而使機(jī)體獲得免疫保護(hù)。因?yàn)槠淅玫氖遣《净蛐蛄卸遣《颈旧?，所以mRNA疫苗不帶有病毒成分，沒(méi)有感染風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)上述“上海疾控”微信公眾號(hào)文章所述，由于其特殊的作用機(jī)制，相較于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗存在多種優(yōu)勢(shì)。首先在安全性上，mRNA并不會(huì)感染或者整合進(jìn)基因組，因此不會(huì)帶來(lái)感染或突變的風(fēng)險(xiǎn)。其次在有效性和便捷性上，有多種修飾方式能夠使mRNA更加穩(wěn)定，同時(shí)合成特定抗原蛋白的效率更高，可更有效地刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)特定抗原表位的免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生對(duì)相應(yīng)病原體的免疫反應(yīng)。同時(shí)，傳統(tǒng)疫苗一般需在活細(xì)胞內(nèi)培養(yǎng)相應(yīng)病原體，周期較長(zhǎng)；而人工合成的mRNA疫苗生產(chǎn)速度快、成本低，可以在短時(shí)間內(nèi)大量生產(chǎn)。

2022年1月，美國(guó)Moderna公司和國(guó)際艾滋病疫苗行動(dòng)組織（IAVI）宣布，已經(jīng)開始了mRNA艾滋病疫苗的人體試驗(yàn)。這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)正在對(duì)56名HIV陰性健康成年人進(jìn)行安全性和免疫原性測(cè)試。這款實(shí)驗(yàn)性mRNA疫苗的目標(biāo)是刺激特定B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生廣泛中和抗體（bnAbs），它們可以附著在HIV病毒顆粒表面的刺突蛋白上，并讓重要但難以進(jìn)入的區(qū)域失效，這些區(qū)域在不同HIV病毒株之間變化不大，因此可以對(duì)抗當(dāng)前流行的多種HIV變體。

這是艾滋病疫苗領(lǐng)域的一個(gè)里程碑式研究，它證明了誘導(dǎo)廣泛中和抗體來(lái)抗擊HIV感染是切實(shí)可行的。免疫原的新設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)和分子B細(xì)胞分析將為加速艾滋病毒疫苗的研發(fā)提供了新的思路。

目前，Moderna公司有兩款mRNA艾滋病疫苗研發(fā)管線，此次開始臨床I期的是編號(hào)為mRNA-1644的管線。另一款則是與國(guó)際艾滋病疫苗行動(dòng)組織（IAVI）和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院傳染病研究所（NIVID）合作開發(fā)。

盧洪洲分析認(rèn)為，自從新冠的mRNA疫苗大獲成功后，科學(xué)家正在如火如荼地將這一策略用于HIV新型疫苗的研發(fā)，目前已有幾種針對(duì)HIV的mRNA疫苗已經(jīng)在小鼠和非靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中看到了很好的免疫效果，但未來(lái)mRNA疫苗成功的關(guān)鍵仍然是基于包膜蛋白能誘導(dǎo)廣譜中和抗體及覆蓋廣譜潛在T細(xì)胞表位的抗原的設(shè)計(jì)。

他向澎湃科技提到一項(xiàng)最近發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》雜志的艾滋病疫苗研發(fā)成果——來(lái)自牛津大學(xué)的一項(xiàng)I/IIa期合作臨床試驗(yàn)。該研究表明，當(dāng)暫?？共《局委熀?，T細(xì)胞治療性艾滋疫苗或許能抑制艾滋病毒反彈。在該研究的45名參與者中，41人中斷治療，研究參與者接受了幾輪疫苗接種，其中，26人接種了疫苗，15人接種了安慰劑，然后中斷治療，在沒(méi)有艾滋抑制基因的參與者中，8名疫苗接種者能脫離抗病毒治療，安慰劑組除1人外，所有人都在6個(gè)月中斷期結(jié)束前開始了治療。該研究組合使用了DNA、MVA、猴腺病毒ChAdOx1載體傳遞HIVACAT T細(xì)胞免疫原（HTI）?！霸撗芯恐荚陂_發(fā)一種能誘導(dǎo)保護(hù)性T細(xì)胞，去針對(duì)艾滋脆弱保守區(qū)的疫苗，研究還將計(jì)劃在英國(guó)、歐洲、美國(guó)和非洲進(jìn)行試驗(yàn)，希望將來(lái)能有更多的成果可以分享。”

至于中國(guó)HIV疫苗研發(fā)， 盧洪洲介紹，目前深圳市第三人民醫(yī)院也正在籌劃進(jìn)行艾滋病核酸疫苗的I期臨床試驗(yàn)。“在臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中我們看到了非常好的免疫效果，我們也非常期待這個(gè)疫苗也能誘導(dǎo)人體產(chǎn)生強(qiáng)效的免疫反應(yīng)，為艾滋病的功能性治愈帶來(lái)曙光。沒(méi)有成功說(shuō)什么都為時(shí)尚早，但隨著科研團(tuán)隊(duì)對(duì)HIV病毒的了解更加深入，以及國(guó)際交流合作的不斷加強(qiáng)，第一支HIV疫苗的誕生也許即將到來(lái)。”