·深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲認為，自從新冠的mRNA疫苗大獲成功后，科學(xué)家正在如火如荼地將這一策略用于HIV新型疫苗的研發(fā)，目前已有幾種針對HIV的mRNA疫苗已經(jīng)在小鼠和非靈長類動物模型中看到了很好的免疫效果，但未來mRNA疫苗成功的關(guān)鍵仍然是基于包膜蛋白能誘導(dǎo)廣譜中和抗體及覆蓋廣譜潛在T細胞表位的抗原的設(shè)計。

艾滋?。ˋIDS），全稱是獲得性免疫缺陷綜合征，這是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性極大的傳染病。HIV病毒可以攻擊并嚴重破壞人體免疫系統(tǒng)，因此艾滋病患者常常因免疫能力不足而發(fā)生二次感染或罹患腫瘤等其他疾病，這也使得艾滋病患者的死亡率極高。

2022年7月27日，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署發(fā)布《2022全球艾滋病防治進展報告：危急關(guān)頭》稱，2021年，艾滋病大流行導(dǎo)致平均每分鐘1人死亡。盡管擁有有效的治療方法以及機會性感染的預(yù)防、檢測和治療工具，2021年仍有65萬人死于艾滋病相關(guān)疾病，約有150萬艾滋病病毒新發(fā)感染——比全球目標要多出100萬例。

根據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)，截至2020年底，中國HIV現(xiàn)存感染者100萬左右，年發(fā)病率呈上升趨勢。

面對全球龐大的患病群體，艾滋病治療卻一直未取得重大突破。用于治療HIV感染的藥物只能控制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒。因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV傳播的重要手段之一。艾滋病易感人群通過接種艾滋病疫苗，發(fā)生免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生對疾病的特異抵抗力，提高免疫水平，達到預(yù)防和治療HIV的目的。

上海市疾病預(yù)防控制中心的微信公眾號“上海疾控”，在2021年7月7日發(fā)布的《30多年屢敗屢戰(zhàn)，這次能不能看到艾滋病疫苗的曙光》一文中，歷數(shù)艾滋病疫苗研發(fā)的難點。澎湃科技記者查閱多篇專業(yè)文章后，得以總結(jié)當前HIV疫苗研發(fā)面臨的四大困境：

1. 艾滋病病毒在逆轉(zhuǎn)錄過程中錯誤率太高，致使艾滋病病毒經(jīng)常發(fā)生變異，HIV可以不斷演變成不同的毒株以逃避免疫系統(tǒng)。因此，國際艾滋病疫苗倡議協(xié)會（IAVI）副主席達格納·勞弗（Dagna Laufer）表示：“HIV給疫苗研發(fā)帶來的挑戰(zhàn)在于：它幾乎可以說不是一種病毒，而是數(shù)百萬種不同的病毒?！?/p>

2. 目前的研究尚未完全明確什么樣的細胞免疫和/或體液免疫能夠?qū)IV感染提供有效的免疫保護，并控制HIV感染后的疾病進展。

3. 艾滋病病毒只能感染人類，不能感染其他物種并引起發(fā)病（少數(shù)種類的猩猩可以被感染但并不發(fā)?。?，因此缺乏能夠完全模擬人體感染HIV病理反應(yīng)及疾病進展的動物模型。

4. 疫苗研發(fā)缺乏資金。自2010年以來，艾滋病疫苗研發(fā)的資金支持有所減少，這讓大多數(shù)藥企“心有余而力不足”。

關(guān)于HIV疫苗研發(fā)，澎湃科技采訪了深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授。盧洪洲也是世界衛(wèi)生組織新發(fā)傳染病臨床診治培訓(xùn)與研究合作中心主任，國家疾病預(yù)防控制專家委員會委員，國家衛(wèi)建委艾滋病、流感、埃博拉病毒病、感染病質(zhì)量控制中心專家。

盧洪洲首先簡單科普了“疫苗”本身。他說：“大眾普遍認為，疫苗只有預(yù)防作用。其實隨著免疫學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，疫苗也可以治療一些難治性疾病。疫苗主要分為兩類：預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。預(yù)防性疫苗主要用于疾病預(yù)防，就是將病原微生物及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或利用轉(zhuǎn)基因等方法，制成用于預(yù)防疾病的自動免疫制劑。而治療性疫苗是在已感染病原微生物，或已患有某些疾病的機體中，通過誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，治療或防止疾病惡化?！?/p>

盧洪洲表示，為了加快HIV疫苗研發(fā)速度，全球多學(xué)科通力合作，在疫苗的研發(fā)管線中，各期臨床試驗重疊進行，大大縮短了研發(fā)時間，也為其它疫苗研發(fā)提供了極好的范例。全球新冠疫苗研發(fā)之所以快速是因為這種新發(fā)疾病危害的嚴峻性和緊迫性，而艾滋病毒在復(fù)制過程中突變重組率高、全球范圍內(nèi)基因變異大亞型多，同時由于對保護性免疫因素的了解不全面、缺乏合適的動物模型，且醫(yī)藥企業(yè)投資過少，因此艾滋病疫苗研發(fā)面臨較大挑戰(zhàn)?！氨M管艾滋病疫苗研發(fā)屢屢失敗受挫，各國科學(xué)家卻從未放棄，目前全球包括中國在內(nèi)的多個研發(fā)隊伍采用不同的技術(shù)平臺，在不同臨床試驗階段推進著艾滋病疫苗研發(fā)進程，希望在不久的將來能夠取得突破?！?/p>

盧洪洲每天都在關(guān)注全球艾滋病疫苗的研究進展，他認為，雖然研發(fā)屢遭挫折，目前在艾滋病疫苗研發(fā)領(lǐng)域還是成功開發(fā)了多種技術(shù)平臺，有些已經(jīng)在開展I/II期臨床試驗。目前的疫苗研發(fā)策略主要包括基礎(chǔ)-加強免疫策略以增強誘導(dǎo)基于RV144的保護性免疫反應(yīng)，聯(lián)合馬賽克抗原設(shè)計，新型病毒載體疫苗，誘導(dǎo)廣譜中和抗體產(chǎn)生的抗原設(shè)計，新的核酸疫苗（如mRNA疫苗）及提高免疫原性的強效佐劑的應(yīng)用等，研究整體呈現(xiàn)多樣化特點，未來將有可能聯(lián)合采用兩種或以上策略提升免疫效果。

HIV疫苗研發(fā)經(jīng)過

事實上，人類曾有過幾次快要點燃HIV疫苗研發(fā)的火種。

2022年9月，來自美國拉霍亞免疫學(xué)研究所的Shane Crotty研究團隊發(fā)現(xiàn)，對恒河猴進行長期緩慢遞送HIV的Env蛋白免疫致敏，可以使得生發(fā)中心B細胞（BGC）持續(xù)至少6個月，并且在第10周時，BGC數(shù)目可以達到傳統(tǒng)免疫方式的186倍。這說明這種長期緩慢遞送的免疫策略或許可以促進人們對于快速突變病毒（如HIV和COVID-19）疫苗的研發(fā)。

2020年2月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布，由法國生物制藥公司賽諾菲和英國制藥公司葛蘭素史克（GSK）聯(lián)合研發(fā)的艾滋病疫苗宣布失敗，該疫苗一度被認為是最有希望的艾滋病疫苗，被美國醫(yī)藥新聞網(wǎng)Fierce Pharma評為2020年全球十大臨床試驗失敗案例之首。

據(jù)了解，在過去30年里，HIV疫苗研發(fā)經(jīng)歷了三個主要階段：誘發(fā)體液免疫的疫苗；誘發(fā)T細胞免疫的疫苗；同時誘發(fā)抗體和細胞免疫的疫苗。

在第一階段，研究人員依據(jù)傳統(tǒng)的疫苗研發(fā)策略，誘發(fā)出針對艾滋病病毒的中和抗體，沒有考慮細胞免疫作用，以美國藥企Vaxgen公司的AIDSVAXB/B和AIDSVAXB/E為代表，其Ⅲ期臨床試驗的失敗提示，只有抗體免疫不能對HIV感染提供足夠的免疫保護。

第二階段，疫苗開發(fā)以激發(fā)T細胞（T淋巴細胞）免疫反應(yīng)為主要目標，以美國默克公司和美國NIH的MRKAd5HIV為代表，Ⅲ期臨床試驗表明該疫苗不僅不能對HIV感染產(chǎn)生有效的免疫保護，還有增加HIV感染幾率的風(fēng)險，因此只有T細胞免疫也不能提供有效的免疫保護。

第三階段，疫苗開發(fā)以同時激發(fā)體液免疫和細胞免疫為目標，以美國Vaxgen公司AIDSVAXB/E和法國Aventis Pasteur公司的痘病毒載體疫苗聯(lián)合組成的新型聯(lián)合疫苗（RV144）疫苗為代表。2009年9月，美國軍方和泰國合作研制的（RV144），可使人體感染艾滋病病毒的風(fēng)險降低31.2%，這是人類歷史上第一次在人體中證明研發(fā)有效的艾滋病疫苗的可行性，這次試驗讓人們看到了研發(fā)有效艾滋病疫苗的曙光。

因此，目前對于艾滋病疫苗的研發(fā)著重于平衡體液和細胞免疫反應(yīng)，DNA疫苗、活載體疫苗、多價蛋白疫苗全面發(fā)展，各類疫苗的聯(lián)合免疫（prime/boost）策略成為艾滋病疫苗發(fā)展的主流方向。

mRNA艾滋病疫苗會是新曙光嗎？

mRNA是一種天然存在的分子，帶有人類細胞的“藍圖”，可以產(chǎn)生靶標蛋白或免疫原，激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，以對抗各種病原體。而mRNA疫苗是繼滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗和病毒載體疫苗后的第三代疫苗。其基本原理是通過特定的遞送系統(tǒng)將表達抗原靶標的mRNA導(dǎo)入體內(nèi)，在體內(nèi)表達出蛋白并刺激機體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)，從而使機體獲得免疫保護。因為其利用的是病毒基因序列而非病毒本身，所以mRNA疫苗不帶有病毒成分，沒有感染風(fēng)險。

據(jù)上述“上海疾控”微信公眾號文章所述，由于其特殊的作用機制，相較于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗存在多種優(yōu)勢。首先在安全性上，mRNA并不會感染或者整合進基因組，因此不會帶來感染或突變的風(fēng)險。其次在有效性和便捷性上，有多種修飾方式能夠使mRNA更加穩(wěn)定，同時合成特定抗原蛋白的效率更高，可更有效地刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對特定抗原表位的免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生對相應(yīng)病原體的免疫反應(yīng)。同時，傳統(tǒng)疫苗一般需在活細胞內(nèi)培養(yǎng)相應(yīng)病原體，周期較長；而人工合成的mRNA疫苗生產(chǎn)速度快、成本低，可以在短時間內(nèi)大量生產(chǎn)。

2022年1月，美國Moderna公司和國際艾滋病疫苗行動組織（IAVI）宣布，已經(jīng)開始了mRNA艾滋病疫苗的人體試驗。這項1期臨床試驗正在對56名HIV陰性健康成年人進行安全性和免疫原性測試。這款實驗性mRNA疫苗的目標是刺激特定B淋巴細胞產(chǎn)生廣泛中和抗體（bnAbs），它們可以附著在HIV病毒顆粒表面的刺突蛋白上，并讓重要但難以進入的區(qū)域失效，這些區(qū)域在不同HIV病毒株之間變化不大，因此可以對抗當前流行的多種HIV變體。

這是艾滋病疫苗領(lǐng)域的一個里程碑式研究，它證明了誘導(dǎo)廣泛中和抗體來抗擊HIV感染是切實可行的。免疫原的新設(shè)計、臨床試驗和分子B細胞分析將為加速艾滋病毒疫苗的研發(fā)提供了新的思路。

目前，Moderna公司有兩款mRNA艾滋病疫苗研發(fā)管線，此次開始臨床I期的是編號為mRNA-1644的管線。另一款則是與國際艾滋病疫苗行動組織（IAVI）和美國國立衛(wèi)生研究院傳染病研究所（NIVID）合作開發(fā)。

盧洪洲分析認為，自從新冠的mRNA疫苗大獲成功后，科學(xué)家正在如火如荼地將這一策略用于HIV新型疫苗的研發(fā)，目前已有幾種針對HIV的mRNA疫苗已經(jīng)在小鼠和非靈長類動物模型中看到了很好的免疫效果，但未來mRNA疫苗成功的關(guān)鍵仍然是基于包膜蛋白能誘導(dǎo)廣譜中和抗體及覆蓋廣譜潛在T細胞表位的抗原的設(shè)計。

他向澎湃科技提到一項最近發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》雜志的艾滋病疫苗研發(fā)成果——來自牛津大學(xué)的一項I/IIa期合作臨床試驗。該研究表明，當暫?？共《局委熀?，T細胞治療性艾滋疫苗或許能抑制艾滋病毒反彈。在該研究的45名參與者中，41人中斷治療，研究參與者接受了幾輪疫苗接種，其中，26人接種了疫苗，15人接種了安慰劑，然后中斷治療，在沒有艾滋抑制基因的參與者中，8名疫苗接種者能脫離抗病毒治療，安慰劑組除1人外，所有人都在6個月中斷期結(jié)束前開始了治療。該研究組合使用了DNA、MVA、猴腺病毒ChAdOx1載體傳遞HIVACAT T細胞免疫原（HTI）。“該研究旨在開發(fā)一種能誘導(dǎo)保護性T細胞，去針對艾滋脆弱保守區(qū)的疫苗，研究還將計劃在英國、歐洲、美國和非洲進行試驗，希望將來能有更多的成果可以分享?！?/p>

至于中國HIV疫苗研發(fā)， 盧洪洲介紹，目前深圳市第三人民醫(yī)院也正在籌劃進行艾滋病核酸疫苗的I期臨床試驗?！霸谂R床前的動物實驗研究中我們看到了非常好的免疫效果，我們也非常期待這個疫苗也能誘導(dǎo)人體產(chǎn)生強效的免疫反應(yīng)，為艾滋病的功能性治愈帶來曙光。沒有成功說什么都為時尚早，但隨著科研團隊對HIV病毒的了解更加深入，以及國際交流合作的不斷加強，第一支HIV疫苗的誕生也許即將到來?！?/p>