近日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所田燁課題組在Life Medicine發(fā)表了綜述文章（Review）：Neuron-periphery mitochondrial stress communication in aging and diseases。該文章圍繞跨組織線粒體應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)傳遞的分子機(jī)制，聚焦在衰老、疾病等壓力情況下，神經(jīng)的線粒體應(yīng)激對(duì)外周組織器官的影響，以及外周器官和免疫細(xì)胞的線粒體應(yīng)激反饋調(diào)控神經(jīng)功能的效應(yīng)；同時(shí)闡述跨組織交流的信號(hào)分子在調(diào)控機(jī)體代謝和衰老的作用并展望未來該領(lǐng)域研究發(fā)展方向。神經(jīng)系統(tǒng)是響應(yīng)機(jī)體內(nèi)部及外界環(huán)境刺激的中樞，通過將化學(xué)或電信號(hào)整合并傳遞到外周組織調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝。外周組織和免疫系統(tǒng)同樣可以通過分泌生物活性分子參與組織間交流并影響神經(jīng)系統(tǒng)。因此神經(jīng)-外周組織的雙向交流對(duì)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡至關(guān)重要。

線粒體是為細(xì)胞提供能量、幫助維持新陳代謝和緩沖鈣水平的重要細(xì)胞器，其穩(wěn)態(tài)控制對(duì)維持機(jī)體健康不可或缺。大量研究表明神經(jīng)元線粒體穩(wěn)態(tài)失衡與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和衰老相關(guān)，包括線粒體基因組 (mtDNA) 突變、線粒體復(fù)合體I (MCI) 功能障礙及活性氧 (ROS) 過度累積等諸多原因。

處于衰老、疾病等線粒體應(yīng)激條件下的神經(jīng)元會(huì)啟動(dòng)線粒體質(zhì)量控制，修復(fù)神經(jīng)元線粒體功能的同時(shí)，也通過釋放線粒體應(yīng)激分泌因子 (mitokine)，跨組織調(diào)控周邊器官的生理功能。多項(xiàng)研究表明，處于不同線粒體應(yīng)激狀態(tài)的神經(jīng)元可以通過分泌信號(hào)分子，影響包括腸道、白色脂肪組織、肌肉、免疫系統(tǒng)、胰腺和生殖系統(tǒng)等外周組織器官的生理功能，進(jìn)而誘導(dǎo)外周組織的線粒體應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)代謝和免疫等相關(guān)反應(yīng)，促進(jìn)生物體適應(yīng)壓力，并在某些條件下延長壽命。

神經(jīng)元到外周組織的線粒體應(yīng)激信號(hào)傳遞

另一方面，外周組織器官中的線粒體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，也可以通過分泌mitokines反饋調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能，但相關(guān)的機(jī)制研究仍有待探究。腸道、肝臟和肌肉組織的線粒體功能損傷后，可以通過炎癥反應(yīng)和代謝調(diào)控反饋傳遞壓力信號(hào)至神經(jīng)元，進(jìn)而調(diào)控糖類攝入，并可能影響神經(jīng)退行性病變等過程。

外周組織到神經(jīng)元的線粒體應(yīng)激信號(hào)傳遞

該綜述還匯總了線蟲及小鼠中已發(fā)現(xiàn)的mitokines分子及其調(diào)控機(jī)制，包括五羥色胺、Wnt/EGL-20、FLP-2、多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽以及哺乳動(dòng)物中的FGF21和GDF15，并探討如何將其作為靶點(diǎn)應(yīng)用于疾病和衰老的防治策略。

線蟲中神經(jīng)元線粒體應(yīng)激分泌因子 (mitokine)

最后，基于上述總結(jié)，作者提出線粒體應(yīng)激跨組織調(diào)控領(lǐng)域亟待解決的科學(xué)問題：隨著系統(tǒng)復(fù)雜程度增加，哺乳動(dòng)物中mitokines的種類和作用機(jī)制與線蟲有何區(qū)別？不同生理需求下mitokines是否會(huì)協(xié)同作用調(diào)控機(jī)體穩(wěn)態(tài)？同時(shí)文章探討了該領(lǐng)域未來值得發(fā)展的科研方向，包括了解跨組織線粒體應(yīng)激信號(hào)精準(zhǔn)調(diào)控的機(jī)制及其對(duì)機(jī)體的生理影響；建立高等模式生物、3D細(xì)胞共培養(yǎng)和人類類器官等更復(fù)雜的系統(tǒng)，從而開發(fā)針對(duì)哺乳動(dòng)物疾病和衰老模型的機(jī)制探究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所分子發(fā)育國家實(shí)驗(yàn)室、發(fā)育中心在讀博士生李佳晟和崔季萌為本文共同第一作者，田燁研究員為本文通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性衰老先導(dǎo)科技專項(xiàng)和中國科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊(duì)計(jì)劃支持。

英文全文鏈接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac051

引用本文：

Jiasheng Li, Jimeng Cui, Ye Tian, Neuron-periphery mitochondrial stress communication in aging and diseases, Life Medicine, 2022;, lnac051, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac051