疼痛，尤其是慢性疼痛，是一類常見的神經系統(tǒng)疾病。

疼痛的影響群體廣泛，據統(tǒng)計，全球有近20%的成年人受到慢性疼痛的困擾，在一些經濟相對落后的國家更是高達近40%。常見的慢性疼痛包括腰背疼痛、關節(jié)炎疼痛、偏頭痛以及癌痛等，不僅導致行為能力的減弱或喪失，同時也帶來抑郁、睡眠障礙和自殺傾向等后果，嚴重影響人們的身心健康，同時造成了巨大的社會和經濟負擔。

上海藥物所揭示強效鎮(zhèn)痛藥芬太尼和嗎啡作用機理的結構基礎。中國科學院上海藥物研究所 供圖

阿片類藥物是目前應用最為廣泛且高效的鎮(zhèn)痛藥物。人類對于阿片類藥物的應用可以追溯到幾千年之前將植物罌粟用于鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。

此后研究發(fā)現，阿片類藥物嗎啡是罌粟里面發(fā)揮活性的主要物質。常見的阿片類藥物有天然阿片類生物堿如嗎啡和可卡因，以及人工合成的阿片類藥物杜冷丁和芬太尼等，合成的阿片類藥物在人體內產生嗎啡樣效應。阿片類藥物通過作用于G蛋白偶聯受體家族中的阿片受體，尤其是μ型阿片受體（μ opioid receptor, μOR），主要激活下游抑制性Gi/o蛋白從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛等藥理活性。

靶向阿片受體藥物的開發(fā)長期以來是鎮(zhèn)痛藥物研究的熱點，已經上市的阿片類藥物大多為μOR的激動劑，具有代表性的經典阿片類鎮(zhèn)痛藥物如嗎啡和芬太尼均表現出對μOR的高度選擇性。

然而，阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用會導致諸多毒副作用，包括成癮、呼吸抑制和便秘等，極大限制了其臨床應用，也使靶向阿片受體安全有效的鎮(zhèn)痛藥物之開發(fā)成為一大難點。

阿片類藥物成癮引起的呼吸抑制致死也直接促使了廣泛擴散的“阿片危機”的產生，主要集中在北美和加拿大等地，每年造成超10萬人死亡，這主要是由芬太尼及其衍生物的濫用所引起。

作為“阿片危機”的主要產生因素以及目前臨床仍在使用的一個強效鎮(zhèn)痛藥物，芬太尼與其受體μOR相互作用的分子機制長期處于未知狀態(tài)，闡明相關分子機制對于我們合理設計更為安全且高效的芬太尼衍生物類鎮(zhèn)痛藥意義重大。

2022年11月10日，中國科學院上海藥物研究所徐華強/莊友文團隊、謝欣團隊和王明偉團隊等合作在國際頂級期刊Cell上以長文形式在線發(fā)表了題為“Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor”的研究論文。該項研究解析并報道了芬太尼、嗎啡及Oliceridine等阿片類鎮(zhèn)痛藥物分別激活μ型阿片受體（μOR）的高分辨率三維結構，首次揭示了芬太尼和嗎啡識別并激活μOR的作用機制。

文章信息

該研究進一步結合多種細胞水平功能分析和分子動力學模擬等方法，闡明了芬太尼系列衍生物與藥靶μOR相互作用的構效關系以及μOR介導阻遏蛋白（Arrestin）信號的關鍵結構基礎等，系統(tǒng)地發(fā)掘和深化了對于μOR信號傳導調控機理的理解和認識，為推動開發(fā)新型高效低毒的阿片類鎮(zhèn)痛藥物指明了方向。

本項研究中，研究人員首先通過冷凍電鏡技術分別解析了人源μOR結合芬太尼、嗎啡和DAMGO等平衡性激動劑（表現出G蛋白和Arrestin雙向信號活性）以及TRV130、SR17018及PZM21等G蛋白偏向性激動劑的三維結構，并進一步通過分子動力學模擬以及細胞水平功能分析對不同信號活性激動劑活化下μOR的信號傳導特性進行表征。

研究發(fā)現，相比于嗎啡，芬太尼在μOR的TM2至TM3近胞外端占據額外的結合口袋，此外，芬太尼的苯胺環(huán)側鏈與氨基酸殘基W295和Y328形成直接的π-π疏水相互作用，這賦予了其比嗎啡高達50-100倍的受體激活活性。

不同化學結構阿片類藥物結合人源μOR的結構。

通過對不同芬太尼衍生物的分子對接和點突變功能驗證，研究人員進一步探索了芬太尼及其衍生物與μOR的構效關系，發(fā)現藥物分子與D149、Y150、W135和W320等氨基酸殘基不同程度的互作在決定芬太尼及其衍生物（卡芬太尼、蘇芬太尼和羥甲芬太尼等）不同活性上發(fā)揮關鍵作用。

對解析的系列結構比對分析以及分子動力學模擬發(fā)現，G蛋白偏向性激動劑PZM21等更傾向于結合μOR配體結合口袋的TM2/3一側，而平衡性激動劑芬太尼等則表現出與μOR跨膜區(qū)更為廣泛均衡的相互作用，并且使得μOR的胞內端結構域更為緊縮，這有利于μOR與Arrestin的結合，從而解釋了平衡性激動劑表現Arrestin活性的分子機理?；谶@些發(fā)現，研究人員還基于芬太尼分子骨架設計了不同活性的新型G蛋白偏向性芬太尼衍生物FBD1和FBD3。

對于本研究成果，中國科學院院士張旭說，這一重要發(fā)現為后續(xù)設計發(fā)現具有通路偏向性的阿片類藥物提供了新思路，將促進高效、成癮性低的鎮(zhèn)痛藥的發(fā)現。

中國科學院院士裴鋼評論，該研究系統(tǒng)闡釋了阿片受體結合偏好性藥物和非偏好性藥物的模式，并且突破性地找到了介導兩條信號通路的關鍵結合特征。

裴鋼說，這些結構讓我們對阿片受體的通路選擇機制“知其然，也知其所以然”。但是自然界的生物規(guī)律是非常復雜和多元的，我期待這種產生偏好性的機制及潛在阿片受體調節(jié)劑的功效等在動物水平上的進一步驗證。