原創(chuàng) 生物世界 生物世界 收錄于合集 #睡眠 40個(gè)

撰文丨甲遇庚

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近年來，人類的生活方式發(fā)生了巨大改變，許多人白天時(shí)昏昏欲睡，到了晚上才開始忙碌；還有的人，不分晝夜地“忙碌”著。顯然，這不是個(gè)好的習(xí)慣。眾所周知，晝夜顛倒的作息時(shí)間會(huì)擾亂人體晝夜節(jié)律，導(dǎo)致睡眠-喚醒周期和進(jìn)食模式出現(xiàn)紊亂，而這會(huì)帶來一系列嚴(yán)重的健康后果。

晝夜節(jié)律（生物鐘）是一種進(jìn)化的分子機(jī)制，根據(jù)自然光支配生理時(shí)間調(diào)節(jié)以維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。廣泛的研究證實(shí)，長(zhǎng)期晝夜節(jié)律紊亂會(huì)導(dǎo)致許多慢性疾病，甚至還在癌癥發(fā)展中發(fā)揮重要作用。例如：有顛倒晝夜生活習(xí)慣的人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。然而，科學(xué)家們對(duì)于晝夜節(jié)律紊亂與癌癥發(fā)病之間的確切機(jī)制仍然知之甚少。

2022年9月29日，美國斯克里普斯研究所的 Katja A. Lamia 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer 的研究論文。

該研究揭示晝夜節(jié)律紊亂與癌癥之間的聯(lián)系與體溫有關(guān)，表明熱休克蛋白家族成員信號(hào)傳導(dǎo)的慢性升高可能是晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)鍵分子聯(lián)系。

此前已有多項(xiàng)人類和動(dòng)物研究表明，通過遺傳或環(huán)境因素破壞晝夜節(jié)律會(huì)增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)。肺癌是全球男性和女性癌癥死亡的最主要原因。盡管科學(xué)家們已經(jīng)對(duì)導(dǎo)致肺癌的遺傳因素進(jìn)行了廣泛表征，但鮮有研究調(diào)查環(huán)境晝夜節(jié)律紊亂對(duì)人類肺癌發(fā)病的影響。

已知 KRAS 基因突變是肺癌和其他上皮細(xì)胞癌中常見的致癌事件，它也是非小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)志物。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在 KRAS 肺癌小鼠模型中操縱了光照時(shí)間8周：一組小鼠被安置在正常的光照周期中，即一天12小時(shí)的光照和12小時(shí)熄燈；另一組小鼠每2或3天重復(fù)一次的8小時(shí)光相位提前。這種改變光照周期的方案模擬了人類在夜班工作中所面臨的晝夜節(jié)律紊亂。

研究團(tuán)隊(duì)首先評(píng)估了晝夜節(jié)律紊亂對(duì)生物鐘機(jī)制和其他癌癥相關(guān)途徑的干擾程度。正如預(yù)期那樣，晝夜節(jié)律紊亂顯著影響了核心時(shí)鐘基因在肺部、肝臟的表達(dá)，影響脾臟的表達(dá)較小，但大多數(shù)時(shí)鐘基因的周期性表達(dá)消失，包括Bmal1、Cry1和Rev-Erba。

此外，暴露在不規(guī)律且不斷變化的光線模式下的小鼠腫瘤負(fù)荷增加了68%。進(jìn)一步的RNA測(cè)序和基因表達(dá)分析顯示，“作息時(shí)間混亂”的小鼠肺中晝夜節(jié)律機(jī)制受到嚴(yán)重破壞，熱休克反應(yīng)慢性升高。這表明光線誘導(dǎo)的晝夜節(jié)律紊亂破壞了熱休克因子1（HSF1）的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。論文的通訊作者 Katja Lamia 教授表示，HSF1已被證明在幾種不同的癌癥模型中增加了腫瘤的發(fā)生率，但此前從未發(fā)現(xiàn)它與晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)。這項(xiàng)研究出乎意料，沒想到會(huì)在這里發(fā)現(xiàn)這一關(guān)鍵機(jī)制。Katja Lamia 教授

這項(xiàng)新研究證明了長(zhǎng)期晝夜節(jié)律紊亂增強(qiáng)了HSF1靶基因的表達(dá)。HSF1促進(jìn)熱休克蛋白（HSP）的表達(dá)以保護(hù)蛋白質(zhì)組，使細(xì)胞能在各種蛋白質(zhì)毒性的壓力下存活。同樣，癌細(xì)胞也會(huì)利用HSF1的活性來克服各種壓力以滿足其內(nèi)在和外在的需求。

研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，HSF1活性的增加是機(jī)體對(duì)晝夜節(jié)律紊亂的反應(yīng)。因?yàn)樗咧芷谧兓瘯?huì)擾亂人體體溫的日常節(jié)律。

Katja Lamia 博士解釋道，通常情況下，我們睡覺時(shí)體溫會(huì)在一到兩度的范圍內(nèi)變化。如果經(jīng)歷晝夜顛倒的人沒有這種正常變化，那么就可能會(huì)干擾HSF1途徑的正常運(yùn)作，并最終導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)更多的失調(diào)。關(guān)鍵是，癌細(xì)胞也是利用了HSF1途徑為自己“謀福利”，從而產(chǎn)生突變和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。

鑒于越來越多的證據(jù)表明HSF1可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，這意味著HSF1信號(hào)的長(zhǎng)期升高可能是晝夜節(jié)律紊亂和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的一個(gè)關(guān)鍵分子環(huán)節(jié)。

總之，該研究不僅讓我們了解了晝夜節(jié)律對(duì)癌癥的影響，還有助于科學(xué)家們找到一種預(yù)防性的方法，從而保護(hù)處于風(fēng)險(xiǎn)中的人群。例如：對(duì)體溫的無創(chuàng)監(jiān)測(cè)有望優(yōu)化夜班工作者的時(shí)間表，甚至阻止這種可能導(dǎo)致癌癥的失調(diào)。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo1123

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