非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為全球慢性肝病的最主要病因，但臨床實(shí)踐中可供選擇的治療方案仍然有限，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新藥研發(fā)和臨床試驗(yàn)的實(shí)施依然面臨巨大挑戰(zhàn)（Sheka et al., 2020）。盡管在過(guò)去的十余年里，關(guān)于NASH發(fā)病機(jī)制的研究已取得大量進(jìn)展，胰島素增敏劑（如：吡格列酮）、腸促胰素類藥物（如：利拉魯肽）、他汀類藥物（如：普伐他?。┰谀Ｊ缴镏袑?duì)預(yù)防或緩解NASH進(jìn)展顯示有益，但很多被寄予厚望的藥物在II期/III期臨床試驗(yàn)中由于未達(dá)到療效終點(diǎn)而宣告失敗。因此，目前仍沒有獲得批準(zhǔn)的NASH治療方法。

近日，暨南大學(xué)衰老與再生醫(yī)學(xué)研究院鞠振宇課題組、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院虞朝輝課題組與杭州師范大學(xué)朱栩棟課題組合作在Life Medicine雜志在線發(fā)表了題為Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α maintains NAD+ bioavailability protecting against steatohepatitis的研究論文，揭示了靶向SIRT2-PGC-1α-NAD+軸在NASH防治中的潛在作用。

研究人員首先通過(guò)公共數(shù)據(jù)庫(kù)篩查，發(fā)現(xiàn)NASH 患者肝臟中線粒體生物合成與功能調(diào)節(jié)關(guān)鍵因子PGC-1α表達(dá)水平顯著降低，提示提升PGC-1α表達(dá)可能是干預(yù)NASH進(jìn)展的潛在途徑之一。利用肝臟特異的PGC-1α過(guò)表達(dá)小鼠模型（LivPGC-1α），研究人員證實(shí)提升PGC-1α表達(dá)可減輕飲食誘導(dǎo)NASH模型小鼠的肝損傷程度。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NASH患者和NASH小鼠模型肝臟中SIRT2水平與PGC-1α表達(dá)顯著相關(guān)。PGC-1α可與SIRT2互作，調(diào)節(jié)PGC-1α蛋白乙酰化水平和線粒體功能。Sirt2敲除小鼠在NASH飲食模型下肝臟損傷程度增加，加速了NASH進(jìn)展。

有意思的是，此前Trans等人研究發(fā)現(xiàn)PGC-1α參與了NAD+的從頭合成（Trans et al., 2016），本研究中亦發(fā)現(xiàn)NASH小鼠肝臟NAD+水平與SIRT活性顯著下調(diào)，而LivPGC-1α提升了NASH小鼠肝臟的NAD+水平和SIRT活性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證能否通過(guò)NAD+的補(bǔ)充來(lái)挽救NASH表型這一潛在臨床干預(yù)途徑，研究人員利用NAD+合成前體物質(zhì)β-NMN對(duì)NASH小鼠進(jìn)行為期3個(gè)月的干預(yù)。結(jié)果提示β-NMN處理可顯著減輕NASH 損傷。綜上，本研究為防治NASH提供了一條全新思路，為今后靶向SIRT2-PGC-1α-NAD+通路設(shè)計(jì)干預(yù)藥物提供了重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

暨南大學(xué)衰老與再生醫(yī)學(xué)研究院鞠振宇研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院虞朝輝教授和杭州師范大學(xué)朱栩棟教授為該論文共同通訊作者，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士后沈薇艷博士、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院萬(wàn)星勇博士為該論文共同第一作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)博士后基金等項(xiàng)目的支持。

參考文獻(xiàn)

Sheka AC, Adeyi O, Thompson J, et al. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA. 2020;323(12):1175–1183. doi:10.1001/jama.2020.2298.

Trans MT, Zsengeller ZK, Berg AH, et al. PGC1α drives NAD biosynthesis linking oxidative metabolism to renal protection. Nature. 2016; 531(7595):528-32. doi: 10.1038/nature17184.

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac031