今年以來，以PD-1腫瘤藥為代表的國產創(chuàng)新藥出海之路走得磕磕絆絆。

2022年2月，信達生物（1801.HK）信迪利單抗闖關美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）失??；5月，F(xiàn)DA 要求君實生物（1877.HK，688180.SH）就特瑞普利單抗進行一項質控流程變更；7月，百濟神州（BGNE.US，06160.HK，688235.SH）的合作方諾華在2022年二季報中提到，在獲得FDA反饋后，公司沒有提交替雷利珠單抗單藥的非小細胞肺癌美國上市申請。

不只是PD-1類藥品，今年5月，和黃醫(yī)藥宣布FDA未批準其用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的索凡替尼的上市申請；更早之前的2021年12月，萬春醫(yī)藥治療化療引起中性粒細胞減少癥的普那布林的上市申請被FDA駁回。

來源：西南證券研報

過去，中國醫(yī)藥市場主要是引入國外進口藥，隨著中國創(chuàng)新藥產業(yè)的快速發(fā)展，越來越多的中國創(chuàng)新藥通過對外授權（License out）、自主出海等方式走向國際市場，打破過去“只進不出”的局面，而今年以來的波折讓人們對國產創(chuàng)新出海的前景產生懷疑。

不過，業(yè)內普遍認為，一時的曲折無法改變出海的大趨勢。對于各家本土創(chuàng)新藥企而言，需要思考的是，從中汲取怎樣的經驗和教訓，未來如何更好推動國產創(chuàng)新藥出海。

國產創(chuàng)新藥企為何執(zhí)著出海？ 

“如果在20年前說，中國的創(chuàng)新藥出海，要去美國，根本不可能?！痹谛胚_生物闖關ODAC失敗后，一位國內藥企高管在某溝通會上發(fā)出了這樣的感慨。

在這位高管看來，國產創(chuàng)新藥出海需要具備一定的財力、能力和條件。從中國醫(yī)藥行業(yè)的大環(huán)境來說，2015年國內藥政改革、2017年中國加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）、海外人才回流等綜合因素，才讓國內藥企具備談論和探索出海的外部條件。

實際上，對于致力于創(chuàng)新藥研發(fā)的新興本土藥企而言，國際化和出海并非臨時起意，而是成立之初就考慮到的發(fā)展思路。

也是在上述溝通會上，上海某創(chuàng)新藥企負責人表示，從新藥研發(fā)和醫(yī)學角度來看，投入那么多，肯定不僅僅是為了中國的患者，如果一款好產品能讓全球患者都獲益，沒有理由不推出去。

創(chuàng)新藥出海的必然中也夾雜著無奈，業(yè)內普遍認為還有一個更現(xiàn)實的理由。

以PD-1腫瘤藥為例，通過多輪醫(yī)保談判，來自君實生物、信達生物、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥的四大國產PD-1均已進入醫(yī)保，價格也大大下降，有產品經過報銷，年治療費用降至萬元以下。另一方面，更多PD-1類產品也相繼獲批：7月22日，樂普生物的普特利單抗獲批，成為國內第10款PD-1單抗。

來源：安信證券研報

因此，去開辟新市場成為一個選擇。西南證券在7月底的一份研報中指出，創(chuàng)新藥出海蓄勢待發(fā)，廣闊天地大有作為。

君實生物CEO李寧在接受澎湃新聞記者采訪時表示，創(chuàng)新藥企的生存空間實際以國際化為主。近年來，國內創(chuàng)新藥企的在研發(fā)管線逐漸由Fast-Follow、Me-Too向First-in-Class轉型，具備了國際化的競爭力，也擁有致力于解決全球患者臨床需求的產品，出海就成了必然。

百濟神州是本土創(chuàng)新藥出海的先行者，早在2019年，其BTK抑制劑澤布替尼就在美國獲批，實現(xiàn)中國創(chuàng)新藥出海“零的突破”。百濟神州相關負責人向澎湃新聞記者表示，創(chuàng)新藥企的未來在于全球化戰(zhàn)略的布局與實施，這也是實現(xiàn)發(fā)展壯大、躋身世界醫(yī)藥巨頭之列的必經之路。新藥研發(fā)需要大量的資金投入，周期長，走出去參與全球市場的競爭，不僅能夠更好地滿足患者的臨床需求，也能夠帶來更廣闊的市場空間，促進企業(yè)的可持續(xù)研發(fā)。同時，隨著創(chuàng)新藥企走出去、獲得全球市場的青睞和認可，也有助于提升創(chuàng)新生物藥產業(yè)的國際影響力。

“藥茅”恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）在出海方面也在不斷發(fā)力。今年6月，海曲泊帕乙醇胺片用于惡性腫瘤化療所致血小板減少癥適應證獲FDA授予的孤兒藥資格認定，其在美國臨床試驗及上市注冊的進度將加速推進。對于出海的價值，恒瑞醫(yī)藥方面向澎湃新聞記者強調，中國企業(yè)只有研發(fā)出國際認可的創(chuàng)新藥，才能對跨國公司形成有效競爭。另外，對于企業(yè)自身發(fā)展來說，隨著創(chuàng)新靶點前移，創(chuàng)新成果也需更具有國際競爭性，才能形成創(chuàng)新價值的最大化。 

創(chuàng)新藥出海難點在哪兒？ 

出海的必然和決心并不意味著每一步都順暢。

有的出海之路卡在客觀的外在原因。2021年3月，君實生物就宣布向FDA滾動提交特瑞普利單抗治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌的BLA并獲得滾動審評，這也是首個向FDA提交上市申請的國產PD-1，但新冠疫情相關的旅行限制阻礙了FDA前來完成必要的現(xiàn)場核查工作。今年7月，君實生物宣布重新提交PD-1的上市申請并獲受理。

類似遭遇的還有百濟神州。7月，該公司公告稱，F(xiàn)DA因新冠疫情相關的旅行限制，無法如期完成所需的現(xiàn)場核查工作，因此將延長PD-1針對不可切除或轉移性食管鱗狀細胞癌患者的二線治療的新藥上市許可申請（BLA）的目標審評完成時間。澎湃新聞記者了解到，目前該項BLA仍在審評進程中，F(xiàn)DA正在持續(xù)關注相關公共衛(wèi)生狀況和旅行限制，尚未提供更新的預期決議日期。

出海更大的難點是藥物本身。

來源：信達生物公告

FDA在給信達生物和禮來的完整回復函中明確，需要為信迪利單抗補充額外的臨床研究數(shù)據，并建議直接與申報適應證的標準療法進行對比，開展多區(qū)域的非劣效性臨床試驗，且要以總生存期為終點；和黃醫(yī)藥被要求納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗來支持索凡替尼在美國的獲批；萬春醫(yī)藥的普那布林則需要進行額外的對照試驗提供支持其適應證的實質性證據。

接連失利是打擊，也為中國藥企出海提供了參考經驗。

李寧指出，本土創(chuàng)新藥出海有兩點很關鍵，第一點是“新”，產品或者治療方案有特色，是真正的新，能夠滿足未被滿足的臨床需求。這樣的創(chuàng)新藥不論是去到哪個國家，都會受到歡迎；第二點是“早”，從產品立項的第一天就開始為出海做準備，貫穿臨床前、臨床、CMC（化學成分生產和控制）、生產等等，其中有很多事項都屬于“開弓沒有回頭箭”，很難再彌補。

恒瑞醫(yī)藥方面認為，好的產品和團隊是硬實力，如何克服文化上、管理上的差異和打開海外成熟市場是軟實力。創(chuàng)新藥出海的探索過程對中國的所有企業(yè)都是一個學習，雖然暫時遇到一些困難，而長期來看，創(chuàng)新藥出海，這是國內醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展到一定程度后的必然趨勢。

對于未來國產創(chuàng)新藥出海的前景，百濟神州相關負責人則表示，今年以來，外部環(huán)境的確充滿著不確定性。必須正視的是，我國創(chuàng)新藥發(fā)展歷程短，同傳統(tǒng)創(chuàng)新藥大國之間仍存在差距。但是從長遠來看，對創(chuàng)新藥產業(yè)的發(fā)展依舊抱有充足的信心。

對外授權出海將成為主流？

創(chuàng)新藥出海背后也有方式和方法的問題。

西南證券研報指出，出?？煞譃樽灾鞒龊：蛯ν馐跈啵↙icense out），前者是中國藥企憑借自身的團隊在海外國家和地區(qū)開展臨床試驗，申報上市，獲批后展開銷售；后者是中國藥企將自身產品的海外權益或全球權益許可給以歐美跨國藥企為代表的制藥企業(yè)，獲得首付款和里程碑費用。海外藥企接過接力棒后，負責海外市場的臨床開發(fā)、申報上市、生產及銷售工作。

對于兩種方式的選擇，不同藥企在現(xiàn)實中有一定的傾向。以上海的復宏漢霖（2696.HK）為例，截至目前，已經攜手Accord、Abbott、Organon、Eurofarma、Getz等國際商業(yè)合作伙伴達成16項海外授權交易。2022年上半年，已完成4項License out交易。

來源：西南證券研報

今年7月，多款ADC腫瘤藥也通過License out出海。7月28日，石藥集團宣布將Claudin18.2 ADC新藥SYSA1801的大中華區(qū)外全球權益授權給Elevation Oncology，石藥巨石生物將收取2700萬美元的首付款，并有權收取最多1.48億美元的潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款和最多10.2億美元的潛在銷售里程碑付款，以及最高雙位數(shù)比例的銷售分成；7月26日，科倫藥業(yè)也宣布與默沙東達成治療實體瘤的ADC藥物的研發(fā)合作及許可協(xié)議，涉及總金額超9億美元。

上述研報指出，自主出海道阻且長，核心在于解決“未滿足的臨床需求”，而License out漸入佳境，在未來一段時間內將是出海的主流模式。對于License out的好處，復宏漢霖總裁朱俊表示，對外授權為公司帶來更多現(xiàn)金流，也將進一步幫助公司提高創(chuàng)新研發(fā)實力，在向Biopharma進化的道路上行穩(wěn)致遠。

不過，選擇何種出海方式并無好壞之分，更多要結合企業(yè)自身的情況。

李寧在采訪中指出，兩種模式的選擇主要取決于企業(yè)自身的定位和發(fā)展階段。由于法規(guī)、文化、對市場的熟悉程度等方面的限制因素，不管是國內的大企業(yè)還是小企業(yè)，在走出去時都可能出現(xiàn)“水土不服”的現(xiàn)象。通過License-out找到合適的合作伙伴，依托其在當?shù)氐呐R床研發(fā)和商業(yè)化優(yōu)勢，將顯著提升項目的研發(fā)推進速度和效率，擴大藥物可及的覆蓋區(qū)域。當企業(yè)進入臨床和商業(yè)化階段的出海產品不斷增加，并且同步也在擴充海外研發(fā)和商業(yè)化團隊，將更加具備自主出海的條件。

百濟神州進一步表示，對于想要走向國際的公司而言，自身有否出海的實力和充分的經驗，是一個重要的因素。在具體的策略和路徑選擇上，也需要根據具體的產品或目標市場的情況進行評估。總體來講，無論是自主能力建設還是選擇外部合作，創(chuàng)新藥企“出?！毙枰浞挚紤]公司自身的資源稟賦，是否具備差異化的產品，是否在當?shù)厥袌鼋⑾嚓P能力，資源投入上是否滿足要求等。

新興市場和主流市場如何選？

值得關注的是，目前出海失利的情況主要發(fā)生在美國市場，同時可以看到部分國產創(chuàng)新藥在東南亞、中東等新興市場獲得商業(yè)化進展，如百濟神州的核心自研產品澤布替尼的商業(yè)化足跡現(xiàn)已覆蓋全球超過50個市場，其中也包括了中東、非洲等多個新興市場和地區(qū)。

對于新興市場的布局，百濟神州相關負責人向澎湃新聞記者表示，對于創(chuàng)新藥企的全球化布局而言，除了成熟的歐美市場，新興市場國家也是重要方向之一。世界上有幾十億人口來自發(fā)展中國家，這些發(fā)展中國家具有廣大的未被滿足的臨床需求，但很長時間以來，這些國家的許多患者負擔不起價格高昂的進口創(chuàng)新藥，所以這恰恰是我們的創(chuàng)新藥企能夠給這些國家和人民帶來福祉的一大著力點。

“生物藥成熟市場和新興市場同樣是公司十分重視的市場。”復宏漢霖總裁朱俊向澎湃新聞記者介紹，出海的先決條件是產品質量，尤其是臨床數(shù)據的質量，比如不同人種的數(shù)據，不僅能夠滿足各國監(jiān)管機構的申報要求，同時在療效上也能滿足全球患者的用藥需求。就復宏漢霖產品出海經驗而言，原則上，歐美等主流法規(guī)市場的獲批有利于產品在其他市場的上市。大部分新興市場國家都認可歐美臨床試驗的數(shù)據，中國數(shù)據+歐美數(shù)據也認可，但只有中國臨床數(shù)據的話要根據實際申請情況來進一步商議和評估。

李寧指出，大多數(shù)非ICH國家的藥物監(jiān)管體系不是非常完善，這些地區(qū)的注冊主要會依賴于ICH國家的獲批，注冊過程不是技術審評而是行政審批，在獲得了FDA或歐盟批準以后，一般來說不再有技術審評的障礙。因此，君實生物的管線藥物如在中、美都獲得批準，無特殊情況，基本可跨過大部分其他國家的進入門檻，迅速推進產品在全球的商業(yè)化。

“監(jiān)管標準其實是一貫的，我們將始終遵循國際標準推進公司管線產品關鍵注冊臨床研究的設計和執(zhí)行?！崩顚帍娬{。