亨廷頓舞蹈癥（下稱“亨廷頓癥”）被稱為“致命的舞蹈”。其患者好像在手舞足蹈，真實情況是，因為致病蛋白殺死越來越多的腦細胞，他們正在慢慢喪失運動能力和生活的自理能力，最終連吞咽和呼吸都十分困難。

人類一直缺乏有效治療亨廷頓癥的藥物。

北京時間12月11日晚8時許，BBC（英國廣播公司）發(fā)布消息稱，導致亨廷頓癥的罪魁禍首、其致病蛋白第一次被人類制服：一個臨床實驗結果顯示，一款新研發(fā)的藥物能安全地、有效地降低亨廷頓癥患者體內致病蛋白的含量。專家稱，這是人類研究神經退行性疾病50年來最大的突破。

在Ionis制藥公司的資助下，英國公立研究型大學倫敦大學學院（University College London）的女教授莎拉?塔布里茲（Sarah J Tabrizi）主導并完成了這一階段的臨床實驗。

莎拉?塔布里茲表示，“一個藥物能降低亨廷頓癥患者神經系統(tǒng)中毒蛋白的水平，而且在安全和患者耐受的前提下，這是第一次。現(xiàn)在關鍵要做的是，迅速行動，開展更大規(guī)模的實驗，來測試這一藥物是否能減緩亨廷頓舞蹈癥患者的疾病惡化。”

該藥物目前還處于II期臨床實驗階段，尚未上市。后續(xù)的臨床實驗和商業(yè)開發(fā)由羅氏公司接手。為了獲得這一許可，羅氏公司向Ionis制藥公司支付了4500萬美元。

除了該藥物，科學家還在嘗試用基因魔剪等手段來攻克亨廷頓癥。

家族魔咒：祖母、母親、叔叔、兄弟、孩子

據(jù)BBC報道，51歲的皮特?艾倫（Peter Allen）作為患者，參與了前述藥物 IONIS-HTTRx的臨床實驗。

亨廷頓癥像個幽靈一樣在他的家族里游蕩。他的母親斯蒂芬妮、叔叔凱斯、祖母奧莉芙都死于這一疾病。

醫(yī)學診斷顯示，他的兄弟弗蘭克、姐妹桑迪也將發(fā)病。下一代人呢？八個年輕的孩子都擺脫不了亨廷頓癥的陰影：有50%的患病可能?！澳阕罱K會像個植物人一樣，這是個可怕的終點?！?/p>

能服用相關藥物，參與這一實驗，皮特?艾倫覺得自己很幸運。他跟自己的孩子們保證，他們未來不用再擔心亨廷頓癥。

美國大約有3萬名亨廷頓癥患者，還有大約20萬人因為遺傳的原因，遭受這一疾病的威脅。

亨廷頓癥是一種常染色體顯性遺傳病。病因是患者體內的亨廷頓（HTT）基因發(fā)生了突變，并因此從正?；蜃兂闪酥虏』?。突變的亨廷頓基因能編碼產生一種錯誤蛋白。該錯誤蛋白不但不能行使正常蛋白的功能，反而有毒。人大腦細胞——神經元中錯誤蛋白累積越多，就有越多的神經元被“毒死”，因此，亨廷頓舞蹈癥患者的病情越來越惡化。

亨廷頓基因在人的第四號染色體上。只要這里的亨廷頓基因有突變，患者就可能患病。一般在30歲到50歲時，患者開始出現(xiàn)癥狀。接下來的10年到25年中，隨著腦細胞死亡數(shù)量增加等原因，患者病情逐漸惡化，最終死于肺炎、心力衰竭等并發(fā)癥。

致病基因被喊“cut”

1872年，美國醫(yī)學家喬治?亨廷頓首次完整地描述了亨廷頓癥。130多年后，人類仍未攻克這一醫(yī)學難題。

致病基因不停地編碼產生有毒的錯誤蛋白，這是亨廷頓癥不幸的根源。越早中斷這一鏈條，患者越有希望被治愈。

從突變基因到毒蛋白，中間還要經過一站：毒蛋白的前體RNA。這里如同毒蛇的“七寸”，如同咽喉要塞。莎拉?塔布里茲等人正是在這里下手，扼住了亨廷頓癥的咽喉，讓致病基因勞而無功。

藥物IONIS-HTTRx就是這樣一個殺手。它能夠緊緊地扼住毒蛋白前體的咽喉，讓它不能再前往下一站，不能被翻譯成毒蛋白。致病基因因此被喊“cut”，患者大腦中的毒蛋白不再增多，并且，因為代謝的原因，此前蓄積的也逐漸被消耗掉。

藥物IONIS-HTTRx的化學本質是經過化學修飾的單鏈寡核苷酸，是一段反義RNA，被稱為反義藥物（ASO）。

在臨床實驗中，研究人員使用一種細長的針，將該藥物注射到患者的腦脊液中。這種被稱作“鞘內注射”的方法，也被用于腰椎穿刺和無痛分娩等常規(guī)臨床操作中。

每隔四周，患者被給予一次注射，一共被給予四針，藥物的劑量逐漸增加。因為是隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，所以，46名患者或者是被給予藥物，或者是被給予安慰劑。這些患者年齡為25歲到65歲之間，包括男性和女性。

研究人員披露，患者腦脊液中致病蛋白的含量隨著藥物劑量的增加而降低。但降低了多少，患者亨廷頓的癥狀改善情況，藥物的注射劑量以及反義RNA的序列等信息，目前均未公開。

BBC和倫敦大學學院等發(fā)布的消息稱，相關實驗的結果和研究計劃將在2018年上半年召開的科學會議和2018年發(fā)表的研究論文中公開。

IONIS-HTTRx的I期臨床實驗開始于2015年8月31日，目前已完成1/2a臨床實驗。該研究由Ionis制藥公司資助，在英國（5家）、德國（3家）和加拿大（1家）的9個研究機構中進行。Ionis制藥公司稱，將和羅氏公司一起，盡快展開針對1/2a實驗患者的開放式臨床實驗。

據(jù)BBC報道，研究人員起初擔心該實驗藥物會引發(fā)致命的腦膜炎，但結果顯示，患者對該藥物的耐受度良好。

據(jù)Ionis制藥公司官網信息，2013年4月，該公司與羅氏公司簽訂協(xié)議，聯(lián)合研發(fā)這一藥物。根據(jù)協(xié)議，羅氏公司通過里程碑付款的方式，來獲得該藥物全球商業(yè)化開發(fā)的權利。2015年臨床實驗開始前，Ionis制藥公司獲得了來自羅氏公司的2200萬美元資助。

目前1/2a臨床實驗結果顯然是一個里程碑進展。據(jù)IONIS制藥公司披露的最新消息，羅氏公司向該公司支付了4500萬美元，以獲得對該藥物后續(xù)研發(fā)和商業(yè)開發(fā)的許可。

基因魔剪治療方案

殊途同歸。除了IONIS-HTTRx這樣的反義藥物，科學家們還嘗試用“基因魔剪”CRISPR –Cas9來攻克亨廷頓癥。

據(jù)國際學術期刊《科學》（Science）官網2015年10月20日報道，瑞士洛桑大學的神經生物學家Nicole Déglon及其合作者Nicolas Merienne在美國芝加哥的神經科學會議上透露，她們用基因魔剪攻擊HTT突變基因的“起始位點”，就永久地“斷送”了該致病基因合成毒蛋白的“美夢”。當時她們已經在小鼠實驗中實驗成功。

莎拉?塔布里茲和她的合作者開發(fā)出了鑒定和測量人類血液和腦脊液中亨廷頓致病基因及其蛋白質的方法。

2017年11月9日，莎拉?塔布里茲教授在紐約獲得了2017年度國際Leslie Gehry Brenner的科學創(chuàng)新獎10萬美元的獎勵。

評選委員會認為，她的研究工作推進了人們對亨廷頓病病理生物學的理解，她還開發(fā)了治療亨廷頓病的新療法。

莎拉?塔布里茲實驗室主頁顯示，除了 IONIS-HTTRx這一基因沉默藥物的臨床實驗，莎拉?塔布里茲教授還在進行多項跟亨廷頓癥相關的研究，比如他們招募年輕的尚未發(fā)病的HTT突變基因攜帶者，試圖發(fā)現(xiàn)跟亨廷頓癥相關的改變最早發(fā)生在什么時候；他們認為最終的亨廷頓癥治療方案應該類似于一杯雞尾酒，除了有藥物，還應該有針對大腦的訓練方案，他們正在試圖找出有效的訓練方案；莎拉?塔布里還提出了另一個藥物的實驗計劃：藥物Laquinimod。這是一種抗炎癥的藥物，用于抑制人體免疫系統(tǒng)的功能。此前人們發(fā)現(xiàn)亨廷頓癥患者的免疫系統(tǒng)過度活化。但該研究計劃目前還停留在招募階段。

中國研究者也在積極地進行相關研究。

據(jù)中國科學院廣州分院官網信息，此前，人們用于亨廷頓舞蹈癥研究的動物模型主要是嚙齒類（大鼠、小鼠），但由于在生理、代謝等各個方面與人類差別巨大，嚙齒類模型還存在一些與人類疾病癥狀不一致的表現(xiàn)?？茖W家試圖建立亨廷頓舞蹈病的大動物模型，但均未獲得成功。2010年，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員賴良學研究團隊通過運用體細胞轉基因技術與體細胞核移植技術，與李曉江研究團隊合作，成功獲得6頭表現(xiàn)出亨廷頓舞蹈癥的典型癥狀的轉基因豬模型，研究成果于8月8日在國際學術期刊《人類分子遺傳》（Human Molecular Genetics）上發(fā)表。

據(jù)中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所官網消息，2016年5月20日，該所李曉江研究組在國際學術期刊《公共圖書館?遺傳學》（PLOS Genetics ）上發(fā)表論文，通過小鼠實驗，首次提出“去除亨廷頓突變蛋白氨基端，可有效地治療亨廷頓癥”的設想，為治療亨廷頓癥提供了新思路。