自5月底以來(lái)，全球?qū)Σ幻髟騼和毙試?yán)重肝炎病例的情況披露頻率大幅降低。然而，圍繞著該話題的相關(guān)調(diào)查仍在進(jìn)行中。

世衛(wèi)組織（WHO）6月24日披露的最新數(shù)據(jù)為，截至6月22日，世衛(wèi)組織5個(gè)區(qū)域的33個(gè)國(guó)家報(bào)告了920例可能的不明原因兒童肝炎病例，還有4個(gè)國(guó)家報(bào)告了有待分類的病例，暫不包括在累計(jì)可能病例數(shù)中。在可能的病例中，45名(5%)兒童進(jìn)行了移植，報(bào)告死亡18例(2%)。

世衛(wèi)組織強(qiáng)調(diào)，實(shí)際病例數(shù)可能被低估，部分原因是目前的強(qiáng)化監(jiān)測(cè)計(jì)劃有限。隨著獲得更多信息和核實(shí)數(shù)據(jù)，病例數(shù)量預(yù)計(jì)將發(fā)生變化。世衛(wèi)組織稱，五個(gè)區(qū)域的兒童中發(fā)現(xiàn)不明原因的嚴(yán)重急性肝炎是“不尋常的”，一些病例的嚴(yán)重臨床后遺癥需要詳細(xì)調(diào)查。

同時(shí)，世衛(wèi)組織鼓勵(lì)成員國(guó)通過《國(guó)際衛(wèi)生條例》機(jī)制，報(bào)告符合世衛(wèi)組織病例定義的原因不明的兒童急性嚴(yán)重肝炎病例。也鼓勵(lì)各成員國(guó)參與全球調(diào)查，匯總所有區(qū)域不同醫(yī)院或中心過去5年的數(shù)據(jù)，該調(diào)查將有助于估計(jì)基線發(fā)病率，特別是在病例發(fā)生率高于預(yù)期的地方。

那么，從目前來(lái)看，最壞的情況已經(jīng)過去了嗎？

“新報(bào)告病例的數(shù)量已經(jīng)顯著下降?！庇?guó)倫敦國(guó)王學(xué)院醫(yī)院（KCH）兒科肝臟、胃腸及營(yíng)養(yǎng)中心主任，肝細(xì)胞生物學(xué)和移植組組長(zhǎng)Anil Dhawan教授在接受澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者采訪時(shí)表示，“我希望并相信，至少在英國(guó)，更糟糕的情況已經(jīng)過去?！眹?guó)王學(xué)院醫(yī)院是全球最大的兒科肝移植中心之一，全球第一個(gè)兒童肝病?？萍丛谀抢镌O(shè)立。

全球的情況似乎并不明朗。從英國(guó)4月5日向世衛(wèi)組織報(bào)告病例至5月26日，不明原因兒童急性嚴(yán)重肝炎數(shù)累計(jì)650例；至6月22日，累計(jì)病例上升至920例，一個(gè)月不到的時(shí)間較前一次報(bào)告新增270例。

同時(shí)，對(duì)包括中國(guó)在內(nèi)的尚未報(bào)告此類病例的國(guó)家來(lái)說(shuō)，又該采取什么措施？甚至是否有必要采取措施？

國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心(上海)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院傳染感染科主任、肝病科主任王建設(shè)教授對(duì)澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者表示，“國(guó)內(nèi)不用特別擔(dān)心，目前來(lái)看是不是傳染病還不能確定，如果真的是傳染病，我們現(xiàn)階段對(duì)入境人員還是有相關(guān)的隔離政策，真的有病原體在隔離觀察過程中也可能都被消滅了?！?/p>

王建設(shè)認(rèn)為，我們可以密切關(guān)注周邊的形勢(shì)，比如中國(guó)香港、新加坡等，“不同的病毒感染有時(shí)候可能和不同的人種也有關(guān)系，這些地方也都是華人為主，他們現(xiàn)在和英國(guó)、美國(guó)等交往又非常頻繁，可以關(guān)注一下這些地方的病例情況如何發(fā)展?！彼瑫r(shí)指出，國(guó)內(nèi)也應(yīng)該針對(duì)不明原因兒童急性肝炎問題做更多的工作，“有備無(wú)患”。

國(guó)家衛(wèi)健委辦公廳6月16日發(fā)布《不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診療指南（試行）》，我國(guó)尚無(wú)相關(guān)病例報(bào)告。該指南建議，加強(qiáng)手衛(wèi)生，注意佩戴口罩和飲食衛(wèi)生等；在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員需采取標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，一旦發(fā)現(xiàn)疑似病例，應(yīng)按照要求及時(shí)上報(bào)。

全球報(bào)告18例死亡，除了肝移植還有治療方案嗎？

截至目前，在已報(bào)告的不明原因兒童急性嚴(yán)重肝炎中，肝移植率為5%，死亡率為2%。業(yè)內(nèi)專家均認(rèn)為，這些病例之所以引起廣泛的關(guān)注和一定程度的擔(dān)憂，主要在于兩個(gè)關(guān)鍵詞：嚴(yán)重、兒童。

“病人的病情在隨時(shí)變化，醫(yī)生在隨時(shí)觀察，有的病人到了一定程度需要去評(píng)估是否要進(jìn)行肝移植，并且去聯(lián)系肝移植，在等待的過程中，可能有的病人又病情減輕了，不需要移植?！?/p>

王建設(shè)強(qiáng)調(diào)，目前我們看到的肝移植病例是最后真正進(jìn)行移植手術(shù)的病例，“做肝移植評(píng)估的病例可能會(huì)更多，但有的自己病情減緩了不需要移植，也有的可能沒來(lái)得及移植就死亡了?！?/p>

實(shí)際上，截至目前，對(duì)不明原因兒童急性嚴(yán)重肝炎中進(jìn)展為肝衰竭的病例，肝移植是唯一能改善預(yù)后的治療方法。除此之外，抗病毒治療還是采取免疫抑制策略，也是臨床上對(duì)這些因急性嚴(yán)重肝炎入院患者如何治療的主要討論焦點(diǎn)。

英國(guó)諾丁漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院微生物學(xué)和傳染病部的William Irving教授對(duì)澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者表示，除了通過肝移植替換衰竭的肝臟，我們可以考慮的只有兩種方法，“一方面是用抗病毒藥物治療，如果我們假設(shè)腺病毒感染在驅(qū)動(dòng)這一疾病，嘗試抑制腺病毒是有意義的；但如果肝臟受損是因?yàn)樗拗鞯拿庖呦到y(tǒng)正在破壞肝臟，那我們需要考慮用免疫抑制藥物，比如類固醇來(lái)抑制免疫反應(yīng)?！?/p>

Dhawan對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，“我們所有移植后的病人都恢?fù)得很好，到目前為止沒有復(fù)發(fā)。我們已經(jīng)在英國(guó)的三個(gè)中心建立了肝病兒童的集中管理系統(tǒng)，這三個(gè)中心能夠接收所有肝衰竭和嚴(yán)重肝炎患者。”

Dhawan等人此前在《INTENSIVE CARE MEDICINE》雜志發(fā)表了一篇文章，題為“兒童肝炎暴發(fā)：重癥監(jiān)護(hù)病房收治的急性肝衰竭兒童的臨床病程”（ Outbreak of hepatitis in children: clinical course of children with acute liver failure admitted to the intensive care unit）。該文章可以一窺目前這些嚴(yán)重病例的治療情況。

該文章披露了國(guó)王學(xué)院醫(yī)院（KCH）兒科重癥監(jiān)護(hù)病房的8名出現(xiàn)肝衰竭的兒童，6名接受了肝移植。這些患兒轉(zhuǎn)移至兒科重癥監(jiān)護(hù)病房的主要原因是神經(jīng)功能惡化，即出現(xiàn)肝性腦病，伴有轉(zhuǎn)氨酶升高、乳酸水平升高和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 升高。所謂的肝性腦病，就是一種由于急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的，輕重程度不等的神經(jīng)精神異常綜合征。

為保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，干預(yù)措施包括，對(duì)這些患兒早期（PICU入院24 h內(nèi)）啟動(dòng)連續(xù)性腎臟替代療法(最小劑量60ml/kg/h)、進(jìn)行血漿置換、使用高滲鹽水、去甲腎上腺素維持腦灌注壓、控制體溫和注射硫噴妥鈉鎮(zhèn)靜。所有患者均接受N-乙酰半胱氨酸治療，腺病毒陽(yáng)性患者接受至少2劑西多福韋治療。

可查資料顯示，西多福韋為開環(huán)核苷酸類似物,是抗巨細(xì)胞病毒(CMV)新藥。對(duì)其他皰疹病毒,如I型和II型單純皰疹病毒(HSV-I、HSV-II)、水痘-帶疹病毒(VZV)、E-B病毒、皰疹6型病毒(HHV-6)、腺病毒及人乳頭瘤狀病(HPV)有很強(qiáng)的活性。

研究團(tuán)隊(duì)使用INR>4作為列入肝移植標(biāo)準(zhǔn)。入住國(guó)王學(xué)院醫(yī)院（KCH）兒科重癥監(jiān)護(hù)病房的8名兒童全部存活，其中6名需要肝移植(1名系再次移植)；2名最終不需要肝移植而存活，其中1名在6天后因臨床和生化狀況改善而從超級(jí)緊急名單上刪除，另1名患者因抗核抗體陽(yáng)性（提示免疫異常）接受甲基潑尼松龍治療。

Dhawan等人在文章中指出，患者的肝細(xì)胞中缺乏腺病毒，但嚴(yán)重的肝損傷導(dǎo)致急性肝衰竭可能與宿主肝臟免疫系統(tǒng)的異常免疫反應(yīng)有關(guān)。對(duì)于進(jìn)展為肝功能衰竭的兒童，或許可以從肝臟免疫浸潤(rùn)的詳細(xì)特征確定出是否會(huì)對(duì)免疫抑制(包括類固醇)有響應(yīng)，從而避免肝移植。

“隨著我們對(duì)支持這些病例的機(jī)制的理解(特別是如果免疫介導(dǎo))變得清晰，我們或許可以用重癥監(jiān)護(hù)治療結(jié)合類固醇和其他免疫調(diào)節(jié)藥物來(lái)管理這些兒童?！盌hawan等人指出。

而對(duì)于西多福韋的使用，Dhawan對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆拔覀儾淮_定使用抗病毒藥物和這些病例最后恢復(fù)情況的關(guān)系?！彼瑫r(shí)補(bǔ)充道，“由于英國(guó)患者總數(shù)下降，所以需要進(jìn)行肝移植的數(shù)量也在下降?！?/p>

此外，以色列早期報(bào)告的12例病例中，2例病例因肝功能衰竭實(shí)施肝移植，其余病例在接受類固醇藥物治療后迅速好轉(zhuǎn)。不過，王建設(shè)對(duì)此分析，“盡管他們用了類固醇藥物，但也有2例進(jìn)行了肝移植，移植的比例也不低。所以也不能說(shuō)免疫抑制治療后就好了，因?yàn)闆]有進(jìn)行免疫抑制的很多病例中，最后也有很多好了。”

王建設(shè)同時(shí)也提到，“至于使用西多福韋，那這些病人體內(nèi)的腺病毒都那么少，還需要抗嗎？這也是大家存在疑問?！?/p>

值得一提的是，截至4月20日，英國(guó)報(bào)告的111例患兒中，10例進(jìn)行了肝移植；而截至6月13日，260例病例中12例進(jìn)行了肝移植。“肝移植的比例看起來(lái)在改變，有可能是因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在都意識(shí)到了這一點(diǎn)，每個(gè)人都在關(guān)注這些孩子，會(huì)在他們發(fā)病的早期發(fā)現(xiàn)，也許就可以幫助他們?cè)谠缙诒Ｗo(hù)肝臟，這樣它就不會(huì)完全被損傷?！盜rving表示。

以色列巴伊蘭大學(xué)免疫治療實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人Cyrille Cohen教授在接受澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者采訪時(shí)也提醒，有癥狀的兒童應(yīng)立即去看醫(yī)生，醫(yī)生應(yīng)該去了解發(fā)展為肝炎的可能性，“如果早期診斷并且沒有被忽視，早期治療可能有助于避免病情惡化，畢竟肝移植程序是復(fù)雜的?！?/p>

但I(xiàn)rving也坦言，除了肝移植，臨床醫(yī)生其實(shí)面臨著非常困難的選擇，“我們不知道哪個(gè)方法是正確的，因?yàn)槲覀儾恢朗鞘裁磳?dǎo)致了肝損傷。如果你認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的原因而抑制了免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，那么就會(huì)允許任何傳染因子繁殖，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)原本可以去殺死病毒?！?/p>

“我認(rèn)為在臨床實(shí)踐中，這些孩子肝臟受損的速度是如此之快，以至于除了支持病人和幫助他們度過這段時(shí)期之外，實(shí)際上很難做任何事情。”Irving補(bǔ)充道。

Dhawan等人在上述文章中還提醒一點(diǎn)，由于供體器官數(shù)量有限，以及兒科危重癥護(hù)理能力緊張。“因此，確定哪些患者應(yīng)該被列為肝移植，哪些患者可能通過支持性治療恢復(fù)，這一點(diǎn)尤為重要?！?/p>

不明原因兒童肝炎是長(zhǎng)期難題，這是一個(gè)攻關(guān)的契機(jī)？

值得注意的是，多位肝臟病領(lǐng)域的專家都對(duì)澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者表示，不明原因兒童肝炎，在臨床上實(shí)際上一直都存在。從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，此次出現(xiàn)的并不是一個(gè)新的問題。

“不明原因肝炎方面發(fā)表的文獻(xiàn)資料非常少，但是更加嚴(yán)重一點(diǎn)的形式就是肝衰竭，多數(shù)的肝衰竭實(shí)際上也都符合不明原因急性肝炎的標(biāo)準(zhǔn)?！蓖踅ㄔO(shè)提到，按現(xiàn)在的技術(shù)水平或者平常的診斷流程，有1/3以上的急性肝衰竭找不到原因?！斑@還是在醫(yī)療水平比較高的國(guó)家和地區(qū)。”

Dhawan也對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，“我們的?shù)據(jù)顯示，大量因急性肝衰竭而需要肝移植的兒童中，不明原因占比約為40%。我認(rèn)為我們需要對(duì)這種疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更多的研究，尤其是免疫失調(diào)和治療它的策略?！?/p>

Dhawan此前在一篇論文中詳細(xì)探討過兒童和青少年中的肝衰竭（ALF）問題。他提到，急性肝衰竭在兒童中是罕見的，但死亡率很高。從病因?qū)W上來(lái)說(shuō)，急性肝衰竭因因年齡和地理位置而異：病毒性肝炎在東南亞和拉丁美洲最常見，在北美和歐洲，病因仍未確定。

他寫道，代謝性肝病在幼童中經(jīng)常發(fā)生，有時(shí)需要特殊的治療或產(chǎn)前診斷。在年齡較大的兒童中，病毒、毒物、代謝性疾病(尤其是Wilson病，即肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎是主要原因。

Dhawan研究了1990年-2003年期間到倫敦國(guó)王學(xué)院醫(yī)院就診的215名兒童的年齡分布，顯示急性肝衰竭在新生兒期發(fā)病率最高，而在青春期，藥物是導(dǎo)致急性肝衰竭的主要原因。而在這215例兒童肝衰竭病例中，31%為病因不明，超過了其他任何一種原因的病例數(shù)量。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科副主任、副教授張禎禎在近日的一場(chǎng)講座中表示，和成人相比，兒童急性重型肝炎有著三大臨床特點(diǎn)：病因多樣化、年齡特征、臨床癥狀差異比較大。

從病因多樣化角度來(lái)說(shuō)，感染、遺傳代謝性疾病、免疫性、藥物或者中毒、血液系統(tǒng)、血管疾病、外傷等均可導(dǎo)致兒童急性重癥肝炎。從年齡上來(lái)看，嬰幼兒當(dāng)中，細(xì)菌、巨細(xì)胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒 (HSV)、腸病毒（enterovirus）等感染因素占主要原因；還有很大一部分病例是遺傳代謝性疾病導(dǎo)致，“隨著二代測(cè)序技術(shù)的開展，這類病因的診斷率明顯提高，像遺傳性半乳糖血癥、希特林蛋白缺乏癥、Wilson?。ǜ味?fàn)詈俗冃裕┑取！睆埖澋澅硎荆趮胗變褐?，一般藥物?dǎo)致的急性重型肝炎病例較少，而的確也有一部分原因不明。

對(duì)年長(zhǎng)兒來(lái)說(shuō)，“病毒感染比細(xì)菌感染多，包括EB病毒（EBV）、單純皰疹病毒（HSV），以及乙肝病毒（HBV）等嗜肝病毒，但嗜肝病毒實(shí)際上在年長(zhǎng)兒中也不是太多?！睆埖澋澱劦?，年長(zhǎng)兒中，病因還包括免疫性、藥物或中毒、血液系統(tǒng)疾病，“年長(zhǎng)兒里面的遺傳代謝性疾病，可能Wilson病算是比較常見的一類疾病。”同樣，也有一部分年長(zhǎng)兒病例中找不出病因。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系主任魯鳳民在上述講座中表示，實(shí)際上不明原因肝炎在世界范圍內(nèi)是一個(gè)廣泛的存在，只是病例數(shù)不是很多，但它確實(shí)是一個(gè)實(shí)實(shí)在在的存在不同因素影響的臨床問題。他進(jìn)一步補(bǔ)充道，可以以此為契機(jī)了，進(jìn)一步去分析不明原因的兒童和成人肝炎病例，“我們也許可以借助大家對(duì)不病原因的兒童肝炎的關(guān)注，把不明原因肝炎的病原體厘清一下。”

實(shí)際上，據(jù)澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者了解，今年3月，中國(guó)西南地區(qū)的一家大型兒童醫(yī)院即收治了一名10歲6個(gè)月的急性肝炎男性患兒，轉(zhuǎn)氨酶明顯升高至2000 U/L以上，最后也未明確病因，既往史、出生史、喂養(yǎng)史、疫苗接種史等均無(wú)特殊。

盡管激素療效對(duì)該例患者似乎有效，但醫(yī)生團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，“如果說(shuō)是典型的兒童自身免疫性肝炎，確實(shí)我們也沒有找到更多的證據(jù)?！倍诓《靖腥究紤]方面，“我們發(fā)現(xiàn)的病原體，目前的研究并不支持它真正致病，我們?nèi)匀恍枰^續(xù)跟蹤這方面的研究?！?/p>

王建設(shè)對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，即使沒有這次英國(guó)等報(bào)告病例的增加，嚴(yán)重的兒童肝炎中也是存在那么多不明原因的病例，“本身就是一個(gè)值得要去關(guān)注、去探討的問題?！?/p>

值得一提的是，就在世衛(wèi)組織通報(bào)不明原因兒童急性肝炎病例后不久，王建設(shè)即快速行動(dòng)，聯(lián)合同為國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心的首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院感染與病毒研究室謝正德教授，共同發(fā)起建立“兒童嚴(yán)重急性肝炎協(xié)助組”，旨在了解我國(guó)兒童嚴(yán)重急性肝炎的病因譜、兒童不明原因嚴(yán)重急性肝炎的疾病負(fù)擔(dān)，同時(shí)開展兒童不明原因嚴(yán)重急性肝炎的病因、治療方案和發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究。共來(lái)自28個(gè)省、直轄市和自治區(qū)的66家醫(yī)院參與該項(xiàng)目，其中32家為兒童?？漆t(yī)院，包括國(guó)家兒童醫(yī)院中心（3家）、國(guó)家兒童區(qū)域醫(yī)療中心（5家）。5月25日，“兒童嚴(yán)重急性肝炎協(xié)作組成立暨項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)”正式舉行。

王建設(shè)表示，“我們啟動(dòng)這個(gè)項(xiàng)目，這次的不明原因急性嚴(yán)重肝炎應(yīng)該說(shuō)是一個(gè)契機(jī)，因?yàn)榧毙試?yán)重的肝病相對(duì)比較少見，所以往往都不太受到重視。但實(shí)際上不明原因在兒童急性肝衰竭病例中的比例一直不低，弄清楚這些病因，肯定對(duì)病人的診斷、預(yù)后判斷、治療是有幫助的，所以這是我們一直想做的一個(gè)工作。”

他進(jìn)一步表示，“盡管目前國(guó)外的這種情況可能不會(huì)在國(guó)內(nèi)出現(xiàn)，但是我們有備無(wú)患，至少我們現(xiàn)在可以先去了解一個(gè)基本的情況，另外通過協(xié)作組醫(yī)生之間的交流，能夠提高對(duì)這一類病的認(rèn)識(shí)，總歸能給我們的病人帶來(lái)幫助?！?/p>

“這些兒童患者來(lái)了，家長(zhǎng)都急切地想知道原因，如果現(xiàn)在不明原因病例占比是30%-40%，那么我們能把它減少到20%，甚至減少到15%，這就是很大的進(jìn)步?！蓖踅ㄔO(shè)同時(shí)強(qiáng)調(diào)，“不同的病因可能導(dǎo)致疾病發(fā)展的方向不一樣，對(duì)不同治療的反應(yīng)也不是完全一樣，我們需要知道將來(lái)我們救治的重點(diǎn)在哪里?！?/p>

Irving對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，?duì)還沒有報(bào)告病例的國(guó)家，他個(gè)人的建議是，建立良好的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)非常重要?！拔覀兪堑谝粋€(gè)報(bào)告不明原因兒童急性嚴(yán)重肝炎病例的國(guó)家，因?yàn)槲覀冇蟹浅Ｓ行У膱?bào)告系統(tǒng)，所以很早就能發(fā)現(xiàn)一些不尋常的現(xiàn)象。然而，在許多國(guó)家，情況并非如此。”

“在那些還沒有出現(xiàn)這種情況的國(guó)家，我想說(shuō)的是，確保監(jiān)測(cè)系統(tǒng)處于良好狀態(tài)，向你的臨床醫(yī)生宣傳，讓他們開始關(guān)注這些病例，如果他們看到了就立即報(bào)告這些病例?！盜rving坦言，就預(yù)防而言，是非常困難的，“因?yàn)槲覀儾恢涝蚴鞘裁矗晕覀円膊恢酪A(yù)防的是什么?！?/p>

魯鳳民也提到，目前世衛(wèi)組織已經(jīng)在組織相關(guān)國(guó)家進(jìn)行詳細(xì)的流行病學(xué)調(diào)查，以及病因和發(fā)病機(jī)制的探討，“我們也希望能夠盡早地把不明原因的肝炎的發(fā)病機(jī)制和病因找出來(lái)，這樣或許能夠?yàn)槠渌麌?guó)家在后疫情時(shí)代、防止不明原因兒童急性嚴(yán)重肝炎的發(fā)生提供一個(gè)指導(dǎo)和參考?！?/p>