近日，中國工程院院士李連達(dá)再次撰文炮轟天士力醫(yī)藥集團(tuán)的拳頭產(chǎn)品復(fù)方丹參滴丸，讓圍繞這一藥品的諸多爭議再次進(jìn)入公眾視線。

9月14日，中國工程院院士李連達(dá)發(fā)表文章稱，天士力主營產(chǎn)品復(fù)方丹參滴丸在美國三期臨床慘遭失敗，其原因在于藥品安全性有效性不符合注冊要求，藥品本身療效不佳。

隨后的9月19日，天士力集團(tuán)在報刊上刊登了整版說明，稱復(fù)方丹參滴丸三期臨床研究順利，李連達(dá)院士發(fā)表上述文章是出于個人恩怨。

復(fù)方丹參滴丸是一款治療冠心病、心絞痛的中成藥，自1996年該藥品開始申報美國食品藥品管理局（FDA）的臨床研究與試驗工作，目前已經(jīng)完成了國際多中心Ⅲ期臨床試驗，進(jìn)入了數(shù)據(jù)分析階段。

自20年前赴美國申請認(rèn)證以來，復(fù)方丹參滴丸在國內(nèi)被作為“中藥國際化的標(biāo)桿”，在國內(nèi)也連續(xù)13年問鼎中成藥單品年銷量冠軍。不過，圍繞該藥品的爭議卻一直不斷，從“FDA申報造假”、“臨床數(shù)據(jù)不公開”再到近來的“試驗失敗”、“藥效不佳”。

三期臨床試驗失?。?/strong>

9月14日，李連達(dá)在科學(xué)網(wǎng)的個人博客上發(fā)表了名為《丹參滴丸III期臨床慘遭失敗，損失慘重，教訓(xùn)慘痛！》的文章。

文章稱，“臨床試驗設(shè)計，觀測指標(biāo)，療效評價標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計等方面有缺欠，甚至弄虛作假，實驗結(jié)果不準(zhǔn)確，不真實，不可信。常使有些藥物的Ⅲ期臨床試驗以失敗告終?！?/p>

李連達(dá)文章中所指三期臨床試驗失敗的結(jié)論依據(jù)，來自于復(fù)方丹參滴丸三期臨床給藥后4周平板試驗無效。

根據(jù)8月31日天士力公布的《復(fù)方丹參滴丸美國FDA新藥申報可行性會議情況的公告》（以下簡稱《可行性會議公告》），復(fù)方丹參滴丸平板實驗第四周的點(diǎn)對點(diǎn)比較結(jié)果統(tǒng)計學(xué)臨界顯著，臨床試驗實際統(tǒng)計結(jié)果p值為0.06，未達(dá)到Ⅲ期臨床方案中規(guī)定的在第四周首要觀察終點(diǎn)時間統(tǒng)計學(xué)顯著的要求，即p<0.05。

美國FDA新藥申報需兩個臨床試驗同時滿足p<0.05，由于第四周的統(tǒng)計結(jié)果未能達(dá)標(biāo)，F(xiàn)DA要求天士力再次驗證六周統(tǒng)計顯著的臨床試驗，用于滿足新藥申請。

《可行性會議公告》指出，第六周的臨床試驗實際統(tǒng)計結(jié)果p值為0.02，且運(yùn)動時間提高的趨勢和速率的臨床意義顯著。

天士力在澄清公告中指出，F(xiàn)DA肯定了T89-07-CAESA臨床試驗價值，肯定了試驗藥物的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，完善試驗和申報工作還在進(jìn)行中。公司在已完成的Ⅲ期臨床試驗的基礎(chǔ)上，增補(bǔ)一個六周統(tǒng)計顯著的驗證性試驗，用于滿足美國FDA新藥申請的要求。

天士力還強(qiáng)調(diào)，李連達(dá)卻故意歪曲事實，聲稱“丹參滴丸三期臨床慘遭失敗”、“藥物無效”，這明顯屬于顛倒是非、惡意誹謗。

一位從事中藥研究的行業(yè)人士向澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者指出，天士力的兩次臨床試驗一次有顯著意義，而一次未能達(dá)到要求。由于二期臨床試驗第四周的點(diǎn)對點(diǎn)比較結(jié)果統(tǒng)計學(xué)意義顯著（p<0.05），所以三期臨床方案設(shè)定了第四周為首要觀察終點(diǎn)時間。而未能達(dá)到要求的數(shù)據(jù)恰好又發(fā)生在第四周。

“但這不足以做出T89三期臨床失敗的結(jié)論?！鄙鲜鲂袠I(yè)人士表示，“FDA要求天士力增補(bǔ)六周的驗證性試驗。說明FDA一定程度上肯定了天士力之前的試驗結(jié)果。如果FDA認(rèn)為天士力前期的試驗毫無價值，就不會、也沒有必要做出這樣的要求。”

一位中藥企業(yè)的負(fù)責(zé)人向澎湃新聞記者表示，不能因為天士力的一次試驗中的失敗，就出現(xiàn)大量抨擊中藥的聲音，希望外界對天士力20多年來投入的財力、人力、物力給予應(yīng)有的肯定。

上述負(fù)責(zé)人表示，F(xiàn)DA此前新藥評價體系更多地適用于化學(xué)藥，中藥參與FDA的新藥審批本身就存在很大難度，“譬如說，他們會要求你一一說明中成藥中每一個成分的作用機(jī)制和效果，像分析化學(xué)藥那樣拆解每一個成分，但事實上中藥的作用機(jī)制很復(fù)雜，尤其是復(fù)方中藥，很難將每一味藥獨(dú)立作用的情況做出說明。中國的企業(yè)敢于拿中成藥去做申報，精神可嘉?！?/p>

李連達(dá)與天士力的“恩怨”

這已不是李連達(dá)第一次公開唱衰復(fù)方丹參滴丸。

早在2009年，李連達(dá)在接受媒體采訪時就曾對天士力復(fù)方丹參滴丸提出了質(zhì)疑。他指出，天士力復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)率偏高，達(dá)到3.1%，且未作長期毒性試驗等。

天士力方面認(rèn)為，李連達(dá)公開做出對天士力不利的言論存在“轉(zhuǎn)移視線”的嫌疑。因為，當(dāng)年舉報李連達(dá)論文造假的人是醫(yī)學(xué)博士祝國光，他當(dāng)時是天士力的高級顧問。而李連達(dá)開始質(zhì)疑天士力的復(fù)方丹參滴丸是在被祝舉報之后，即其深陷論文造假風(fēng)波之時。

天士力還指出，李連達(dá)炮轟天士力的另一層原因，是為競爭對手的產(chǎn)品站臺。在當(dāng)年的報道中，時任天士力總經(jīng)理的李文對媒體直言，李連達(dá)除院士身份外，還是競爭對手、國內(nèi)最大的復(fù)方丹參片生產(chǎn)企業(yè)的首席科學(xué)家，其認(rèn)為李連達(dá)代表的是復(fù)方丹參片的利益，并默認(rèn)所指競爭對手為廣藥集團(tuán)旗下企業(yè)。

2011年，天士力集團(tuán)將李連達(dá)告上法庭。2013年12月，天津市第一中級人民法院判決天士力集團(tuán)勝訴，李連達(dá)不服提起上訴；2014年9月，天津市高級人民法院作出終審判決，維持原判。

爭議不斷的復(fù)方丹參滴丸

有意思的是，在李連達(dá)與天士力的這樁無頭公案背后，祝國光曾經(jīng)在天士力陣營中扮演過重要的角色。但沒想到多年之后，祝國光成為李連達(dá)之后，又一個站出來公開指責(zé)復(fù)方丹參滴丸的人。

2016年12月，祝國光撰寫文章《天士力公司在美國臨床試驗上的騙局》，直指天士力在FDA申報新藥的過程中造假，利用國內(nèi)外信息的不對稱，通過虛假宣傳做大銷售，在股市上大肆圈錢。

祝國光質(zhì)疑的關(guān)鍵點(diǎn)是，天士力在中國境內(nèi)宣傳復(fù)方丹參滴丸在美國FDA申請，但真正在美國申請的藥是丹通尼克膠囊（Dantonic）。他從制造工藝、性能如進(jìn)口后崩解，吸收，有效作用時間，高峰期以及作用方式等藥學(xué)角度看分析了兩種藥的區(qū)別，認(rèn)為這是兩種不同的藥。

“從藥學(xué)上看，丹通尼克膠囊和復(fù)方丹參滴丸是完全不同的藥。有人說復(fù)方丹參滴丸里面有丹參、三七，而丹通尼克膠囊也有這二種成分，所以說丹通尼克膠囊就是復(fù)方丹參滴丸。那么我們不禁要問，復(fù)方丹參片里面也有丹參，三七，而且也有冰片，你們?yōu)槭裁床徽f丹通尼克膠囊就是復(fù)方丹參片呢?” 祝國光在文章中寫道。

對此，天士力的解釋是，改變劑型是出于 “西方患者的用藥習(xí)慣以及開展臨床研究的盲法要求”。天士力還指出，祝國光曾多年擔(dān)任過天士力公司技術(shù)顧問，合同到期終止后，還多次索要不當(dāng)費(fèi)用未達(dá)到目的。

一位中藥行業(yè)人士向澎湃新聞記者指出，將滴劑改為膠囊，的確更符合美國人的用藥習(xí)慣。至于天士力為何在國內(nèi)鮮有提及膠囊，而仍然以滴劑的名義來做宣傳，可能是因為市場上有大量的復(fù)方丹參類產(chǎn)品，包括片劑、膠囊，但提到復(fù)方丹生滴丸只有天士力一家，如此宣傳更能強(qiáng)調(diào)公司對申報FDA品種的獨(dú)占性。

除此之外，外界對于天士力“以復(fù)方丹參滴丸赴美上市之名，行國內(nèi)圈錢之實”的質(zhì)疑聲也一直不斷。這或許與天士力多年來的高調(diào)宣傳有關(guān)。

歷史資料可見，2002年上市后，天士力的股價始終不溫不火。直到2006年6月，天士力宣布通過FDA的II/III期臨床研究的新藥研究申請（IND），將進(jìn)入二期臨床試驗。在天士力宣布該消息之時，中國的A股市場剛剛結(jié)束牛市，從高位急轉(zhuǎn)直下，但天士力股價卻隨著消息的釋放逆勢上漲。

2010年，復(fù)方丹參滴丸順利在美國完成二期臨床試驗。天士力在釣魚臺國賓館舉辦了發(fā)布會。會議上公司宣布，復(fù)方丹參滴丸成為我國第一例圓滿完成FDA二期臨床試驗、“確證其安全、有效”的中成藥。此后天士力的股價又攀上了一個新的高點(diǎn)。

而在此后，天士力在每一次復(fù)方丹參滴丸取得臨床試驗新進(jìn)展之后，都會大力廣而告之，公司股價也水漲船高。

2013年年中，天士力的市值一度突破500億元，成為當(dāng)時市值第二大醫(yī)藥股。

2016年3月，天士力方面表示，復(fù)方丹參滴丸已完成全部臨床工作，進(jìn)入臨床中心關(guān)閉訪查階段，臨床試驗結(jié)果尚需等待數(shù)據(jù)庫鎖定、數(shù)據(jù)分析完成、分析結(jié)果揭盲后形成臨床試驗總結(jié)報告。