每年的春夏之際，中國大興安嶺、長白山在內(nèi)的東北地區(qū)要提高警惕預(yù)防一種專性吸血的體外寄生動(dòng)物——蜱蟲。蜱蟲叮咬傳播的黃病毒蜱傳腦炎病毒（TBEV），感染人可導(dǎo)致腦炎、腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及死亡。

蜱傳腦炎病毒發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)30年代，最早于1937年被分離出來。這種嗜神經(jīng)性病毒，屬于黃病毒科黃病毒屬，有球形脂質(zhì)包裹的單正鏈RNA病毒。結(jié)構(gòu)蛋白由衣殼蛋白（C）、膜蛋白（M）、包膜糖蛋白（E）組成，其中E蛋白是能夠誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生中和抗體的一種重要抗原。該病毒有三個(gè)基因亞型：分別是歐洲亞型、西伯利亞亞型和遠(yuǎn)東亞型。

蜱傳腦炎（TBE）遍高發(fā)于歐洲地區(qū)、西伯利亞地區(qū)、中國北部和日本等，這種急性傳染性疾病的病死率高達(dá)10%-20%，是近年來病毒學(xué)專家研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。而除了人類以外，該病毒還能夠感染大量森林中的動(dòng)物，如熊、野豬、馬、鹿、松鼠、旱獺和各種鳥類等，因此也被稱為森林腦炎。

從預(yù)防角度來看，蜱傳腦炎已有多種滅活和減毒疫苗。就在2021年8月，美國食品和藥物藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了輝瑞TICOVAC疫苗用于預(yù)防1歲及以上人的蜱傳腦炎（TBE）感染。TICOVAC疫苗也是美國唯一獲得FDA支持的蜱傳腦炎疫苗。一般來說，前往森林地區(qū)的游客、伐木工人等最好接種疫苗，以防止感染。

然而，中國科學(xué)院武漢病毒研究所/生物安全大科學(xué)研究中心崔宗強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在日前發(fā)表的一項(xiàng)研究中提到，全球每年有超過1.3萬例由蜱蟲傳播的腦炎臨床病例發(fā)生，在過去幾十年里病例數(shù)量不斷增加。盡管有針對該病毒的疫苗，但它仍然是歐洲和東北亞中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的主要病原體之一。截至目前還沒有針對這一病毒的特異性和有效的治療方法。

蜱傳腦炎病毒發(fā)現(xiàn)至今已超過80年，但其細(xì)胞受體未知，這阻礙著對病毒感染致病機(jī)制的理解和抗病毒藥物的研發(fā)。崔宗強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究則首次發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞免疫球蛋白域粘蛋白域蛋白-1（TIM-1）是蜱傳腦炎病毒的功能性受體，揭示了蜱傳腦炎病毒入侵的關(guān)鍵機(jī)制。

該研究已正式發(fā)表于微生物研究領(lǐng)域權(quán)威期刊mBio，崔宗強(qiáng)為該研究的通訊作者。研究得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目和中科院分子病毒與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題基金的支持。

以往的研究顯示，蜱傳腦炎病毒的生命周期始于病毒粒子附著在宿主細(xì)胞表面膜上的受體上，隨后導(dǎo)致受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。蜱傳腦炎病毒進(jìn)入靶細(xì)胞的過程需要作為進(jìn)入因子或細(xì)胞受體的宿主分子。

崔宗強(qiáng)等人提到，盡管一些細(xì)胞表面分子被認(rèn)為在病毒粒子附著中發(fā)揮作用，但對介導(dǎo)蜱傳腦炎病毒進(jìn)入的分子間相互作用了解甚少，而參與蜱傳腦炎病毒進(jìn)入的宿主因子也尚未被識別和表征。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)提供了幾條證據(jù)，證明了TIM-1是蜱傳腦炎病毒進(jìn)入的關(guān)鍵宿主因子。

據(jù)中國科學(xué)院武漢病毒研究所對該研究的介紹，通過病毒結(jié)合細(xì)胞膜蛋白的質(zhì)譜分析，研究團(tuán)隊(duì)篩選出一種能夠與蜱傳腦炎病毒粒子結(jié)合的宿主蛋白TIM-1。異位表達(dá)TIM-1可顯著增強(qiáng)非敏感細(xì)胞對蜱傳腦炎病毒的易感性。

隨后，通過基因敲除和病毒基因組RNA轉(zhuǎn)染試驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了TIM-1在病毒復(fù)制周期的侵入階段發(fā)揮作用。TIM-1與病毒粒子可共同內(nèi)化進(jìn)入宿主細(xì)胞。通過基因敲除、基因敲減、抗體封阻等抑制TIM-1蛋白功能，能夠顯著抑制病毒感染A549和Vero等細(xì)胞。在表達(dá)TIM-1的原代腎小管上皮細(xì)胞（RTEC）中，拮抗TIM-1也可顯著降低病毒的感染水平。

進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了TIM-1基因敲除的小鼠模型，在動(dòng)物體內(nèi)證實(shí)了TIM-1受體在病毒感染和致病中的作用。模擬蜱蟲叮咬途徑，通過足墊注射病毒感染小鼠，發(fā)現(xiàn)TIM-1基因敲除可顯著抑制病毒在外周血及腦、腎臟、肺臟等組織器官的感染與復(fù)制。與功能正常小鼠相比，TIM-1基因敲除可顯著降低致死率，延長生存時(shí)間，并減輕肌肉震顫、后肢麻痹和共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)癥狀。

TIM-1介導(dǎo)蜱傳腦炎病毒入侵。

同時(shí)值得注意的是，論文中還提到一點(diǎn)，抗TIM-1抗體并不能完全抑制蜱傳腦炎病毒感染。此外，在TIM-1基因敲除和功能正常的小鼠感染的脾臟中都可以檢測到相當(dāng)水平的病毒負(fù)載，這表明可能存在其他的進(jìn)入途徑。

因此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，TIM-1介導(dǎo)的進(jìn)入可能是蜱傳腦炎病毒進(jìn)入的主要機(jī)制之一，但不是唯一途徑。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)道，該研究發(fā)現(xiàn)了TBEV的首個(gè)功能性受體，揭示了TIM-1受體介導(dǎo)病毒入侵的關(guān)鍵作用，對理解病毒的感染與傳播機(jī)制具有意義，有助于開發(fā)新的抗病毒靶點(diǎn)和策略。

論文鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.02860-21