1990年至1995年，袁慧軍師從中國化學戰(zhàn)劑生化毒理學學科帶頭人孫曼霽院士研究神經(jīng)藥理學；1995至2002年，其先后在解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所和美國愛荷華大學臨床醫(yī)學院分子耳鼻咽喉研究室從事博士后研究。

袁慧軍對罕見病的關注是從遺傳性耳聾開始，彼時國內(nèi)尚無明確的罕見病概念，臨床醫(yī)生和科研人員在遺傳病的范疇內(nèi)研究這類疾病?！霸诤币姴∵@個領域，我們團隊有26年的研究積累?！痹圮娫诮邮芘炫刃侣劊╳ww.xinlihui.cn）記者采訪時如是表示。

剛脫下軍裝不久的袁慧軍鮮有公開信息。記者留意到她，則是因為2021年開始，其出任四川大學華西醫(yī)院罕見病研究院院長。在此之前的2015年至2020年，袁慧軍任陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學遺傳中心主任；而再往前的十幾年時間里，其任解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所聾病分子遺傳學研究室主任。袁慧軍及其合作團隊在國際上首次發(fā)現(xiàn)了3個耳聾致病新基因PCDH15、PRPS1和DIABLO。

袁慧軍教授（正中間）帶領團隊在云南特殊教育學校采樣。

“遺傳性耳聾是罕見病中的一大類，也是我們國家，包括在全球范圍內(nèi)，非常常見高發(fā)的出生缺陷?！痹圮娞岬?，從解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所到陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學遺傳中心，“我把目光從遺傳性耳聾投向了整個罕見病領域。” 

值得一提的是，國際上發(fā)達國家對罕見病的規(guī)范管理與研發(fā)激勵始于上世紀80年代，而中國在這一領域的多個關鍵環(huán)節(jié)在2015年以前都近乎空白。然而，在袁慧軍看來，相比于其他國家，中國罕見病的臨床資源非常豐富、病種相對全面、樣本量也很大。

如何統(tǒng)籌利用好這些優(yōu)勢、以罕見病為切入口提升我國科技創(chuàng)新和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展？這是袁慧軍帶領研究團隊輾轉幾地追求的目標之一。

國內(nèi)罕見病研究需從碎片化走向體系化 

2010年5月17日，中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會在上海組織召開了中國罕見病定義專家研討會，這是中國第一個罕見病定義專家研討會。中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會專家以及在罕見病研究領域涉獵較深的權威臨床專家20余人參會。

與會專家彼時建議，將我國的罕見病定義為患病率低于1/500000的疾病或在新生兒中發(fā)病率低于1/10000的疾病。然而，這一患病閾值被普遍認為過低且國內(nèi)缺乏相關數(shù)據(jù)支持，最后并未獲得普遍認可。

直至2018年5月，國家衛(wèi)健委、科技部、工信部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局五部委聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，血友病、白化病、肌萎縮側索硬化、戈謝病、法布雷病等121種疾病納入該目錄。 

這是國家層面首次以疾病目錄的形式界定罕見病，被視為中國罕見病診療與保障工作的里程碑事件。

談及國內(nèi)罕見病領域近十年來的發(fā)展，袁慧軍表示，國內(nèi)一開始的情形是“缺乏國家層面應對罕見病的整體框架，罕見病救治基本上面臨著制度無建立、數(shù)據(jù)無積累、藥品無渠道、支付無來源、教育無規(guī)范和診治無保障的困境”。 

而截至目前，國內(nèi)和發(fā)達國家之間的差距仍然較大。“我們國家的罕見病研究目前仍處于一種碎片化的狀態(tài)，沒有成體系，科研項目分散在各個不同的基金項目體系內(nèi)，資助額度也與歐美差距明顯。” 

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院院長、中國罕見病聯(lián)盟副理事長張抒揚教授等人主編的《罕見病學》一書也討論到這一問題。他們認為，盡管在近年來一些重大科技計劃中已經(jīng)設立了罕見病相關的專項支持，但我國對單病種或自由申請的罕見病研究項目的支持與歐美各國仍有不小差距。張抒揚等人提到的一組統(tǒng)計數(shù)據(jù)為，2016-2018年間，中國國家自然科學基金委員會（NSFC）資助經(jīng)費總計5720萬元，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助金額總計1418.2億美元。

袁慧軍強調(diào)，“今后我們需要大的投入，也需要建立新的機制。” 

而在具體的罕見病診斷和治療能力方面，袁慧軍認為，“目前，我們國家的基因測序能力是走在世界前列的。最近十年來，國內(nèi)的一些區(qū)域醫(yī)療中心和一些臨床?？频膶W科帶頭人，建立了一些全國性或區(qū)域性的罕見病臨床隊列?！逼渲?，她的團隊2013年啟動了CDGC大型耳聾隊列項目，目前已積累了24000余例耳聾患者的生物樣本，“研究產(chǎn)出超過預期，這是全球最大的一個單病種罕見病隊列?！?/p>然而，對遺傳性疾病占據(jù)80%以上的罕見病來說，基因檢測是上游的技術手段，數(shù)據(jù)分析解讀、臨床遺傳咨詢等能力的不足，使得寶貴的罕見病基因數(shù)據(jù)價值的釋放頗為緩慢。此外，在治療方面，基礎科研能力的薄弱、臨床轉化能力的欠缺，都是國內(nèi)自主創(chuàng)新的“痛點”。

袁慧軍認為，盡快建立國家層面的罕見病臨床研究體系，是我國罕見病臨床診治能力建設及創(chuàng)新技術發(fā)展的核心，是加速這一領域向前推進的重要前提?！斑@也是我們建立華西醫(yī)院罕見病研究院的初衷?！痹谒磥恚w系建起來了，才能有這一領域自己的“基地和聲音”，然后才能夠連接資源和聚集人才。

中國罕見病患者的全基因組測序計劃

公開消息顯示，四川大學華西罕見病研究院是全國首個罕見病的專業(yè)研究機構。該研究院成立于2020年3月，是依托四川大學華西醫(yī)院“疾病分子網(wǎng)絡前沿科學中心”高起點布局建設的基礎與臨床多學科交叉融合、高端人才匯聚、科研環(huán)境自由開放、運行機制靈活高效的創(chuàng)新研究平臺。研究院下設基礎醫(yī)學、數(shù)據(jù)科學、臨床遺傳學和轉化醫(yī)學四個學部。

對袁慧軍來說，脫下軍裝的決定是艱難的，來華西醫(yī)院建罕見病研究院卻又是“水到渠成”的。在她看來，從早期研究到真正的價值釋放，這項漫長的工作需要一個高效率的平臺去承載，華西醫(yī)院正是一塊“好土壤”。

在2021年11月20日發(fā)布的復旦版《2020年度中國醫(yī)院綜合排行榜》中，華西醫(yī)院緊隨中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院位列第二。在100家醫(yī)院中，華西醫(yī)院是唯一一家科研權重滿分的醫(yī)院，此次也是連續(xù)八年蟬聯(lián)中國醫(yī)院科技影響力綜合排名第一。

袁慧軍在2018年9月第一次見到了四川大學華西醫(yī)院李為民院長，“我當時已經(jīng)開始把目光投向了整個罕見病研究領域，所以向李院長直接提出了我的想法，創(chuàng)建中國首個罕見病研究院，匯聚資源做罕見病全基因組測序大項目?！?/p>

而實際上，為更好地改善罕見病患者的就診現(xiàn)狀，充分利用醫(yī)院的優(yōu)質(zhì)資源服務于罕見病患者，體現(xiàn)國家級疑難重癥診療中心戰(zhàn)略定位，華西醫(yī)院早在2016年即建立了罕見病診治中心，并由李為民院長兼任該中心主任。 

“當時這個中心就是希望把學科匯聚起來，而且李院長本人親自推動中心的建設，所以我們后來見面的時候談得就特別好，華西醫(yī)院很快就做了這樣一個部署和決策，希望能夠整體引進我們團隊來做這樣一個項目?！?/p>

袁慧軍談到，在2017年12月的“中國精準醫(yī)學發(fā)展戰(zhàn)略”香山科學會議上，她做了一個關于罕見病精準醫(yī)學研究發(fā)展思路的報告，“當時我在會上提出來，罕見病研究正在成為全球尖端新藥開發(fā)的主戰(zhàn)場，罕見病生命組學數(shù)據(jù)的積累和研究具有推動醫(yī)學前沿技術發(fā)展的普惠價值和全局意義。作為國家戰(zhàn)略，我們應該實施百萬級的中國罕見病患者全基因組測序計劃。中國有全球最大的罕見病群體，在病例資源方面我們有巨大優(yōu)勢?！倍胖玫揭劳腥A西醫(yī)院建立的研究院平臺，“我們當時商量定下來的目標，是先做十萬級的罕見病患者的全基因組測序項目?！?/p>

袁慧軍說，籌備醞釀3年，這一項目在華西醫(yī)院穩(wěn)穩(wěn)地落了地。

澎湃新聞記者關注到，就在此前的2021年6月2日，華大基因公告披露，其全資子公司武漢華大醫(yī)學檢驗所有限公司中標罕見病患者全基因組測序項目，項目采購人為四川大學華西醫(yī)院。該項目系四川大學華西醫(yī)院罕見病研究院的“十萬例中國罕見病患者全基因組測序計劃”（GSRD-100K^WCH）項目。

深圳華大基因科技服務有限公司副總經(jīng)理白茗洲在接受澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者采訪時曾表示，上述項目中標金額為人民幣1348元/例，服務例數(shù)不低于十萬例?！叭A大自主的高通量測序平臺推廣以后，我們進一步降低了測序成本，使得全基因組測序技術能夠普惠到罕見病群體。所以在這個時間點上，就加速開展了十萬例罕見病患者測序項目的推廣和執(zhí)行?！?/p>

值得注意的是，自2001年人類基因組草圖發(fā)布后，全球的科學家陸續(xù)開展了更多大規(guī)模的基因組研究計劃，以尋求人類疾病新的治療方案。其中，英國10萬人基因組計劃（UK100K Genome Project）就將罕見病納入關注重點，該計劃于2012年由時任首相卡梅倫提出，并于2018年12月5日宣布完成。

袁慧軍表示，“如果我們把GSRD-100K^WCH項目順利完成的話，那么在國際上一定會有重要的影響力，也會對國內(nèi)的生物醫(yī)學技術發(fā)展起到一個有很好的支撐作用?！?/p>

她提到，“十萬例中國罕見病患者全基因組測序計劃”的第一步就是積累數(shù)據(jù)資源，“其實是把積累多年的耳聾項目放大，我們之前相當于是基于耳聾隊列研究做了一個模式探索，把罕見病單個病種的“樣本積累-數(shù)據(jù)積累-病因研究-機制解析-轉化研究”整個路徑都走通了，所以接下來就是和各個臨床專病的專家團隊合作，把這樣一個模式放大到各個罕見病臨床學科中去?！?/p>

袁慧軍介紹，實際上前期已經(jīng)有了一定的基礎，“華西醫(yī)院的臨床專家們有比較好的罕見病樣本積累，最近我們剛剛把GSRD-100K^WCH項目的全基因組測序平臺建好，已開始為各臨床團隊提供罕見病患者全基因組測序及基因診斷服務?！彼岬揭稽c，數(shù)據(jù)安全問題是重中之重，未來數(shù)據(jù)將不出華西罕見病研究院，“整個項目的基因組數(shù)據(jù)都會在我們的平臺上產(chǎn)出和分析，而且是以非常有優(yōu)勢的成本價格來支持我們?nèi)ゲ杉笠?guī)模的罕見病基因組數(shù)據(jù)?！?/p>

而在產(chǎn)生數(shù)據(jù)的同時，袁慧軍希望罕見病研究院這樣一個平臺能推動罕見病機制解析和臨床轉化研究?！拔覀冏龃蟮幕蚪M測序計劃其實就是去整合資源，把各個臨床學科的專家團隊和科學家團隊緊密地連接起來。測序計劃產(chǎn)生的寶貴的罕見病數(shù)據(jù)實際上就是向大家輸出研究素材?！?/p>

袁慧軍多次強調(diào)，高質(zhì)量的數(shù)據(jù)采集之后，價值挖掘并不是少數(shù)幾個團隊就能完成的，“需要各個團隊有效的合作連接?！倍磥頂?shù)據(jù)如何安全地共享？這也是“開放科學”需要解決的機制問題之一。

建議：建設國家罕見病研究及服務中心

系統(tǒng)來看，袁慧軍將罕見病研究的三大關鍵科學問題概括為罕見病致病基因發(fā)現(xiàn)、罕見病致病機理解析及罕見病靶向診治研究。

袁慧軍強調(diào)了基礎研究的重要性。“我覺得現(xiàn)階段中國科學家非常需要做的一件事情，就是能夠沉下心來、安安靜靜地積累我們行業(yè)的核心價值，拿出來的研究成果能夠得到國際同行越來越多的認可和尊敬，真正獲得行業(yè)的國際話語權?！?/p>

而上述三個關鍵科學問題也是一個從基礎研究到醫(yī)學臨床轉化的過程?！耙勣D化，前提必須是要有真正的成果?！痹圮娬J為，“把底層的支撐做扎實，后面蓋起來的大樓才穩(wěn)固。罕見病基因組學研究目前仍處于積累期，但我們確實感受到了近年來國內(nèi)的科研創(chuàng)新力正在由量變積累轉向質(zhì)變飛躍，中國學者的科研創(chuàng)新能力正在實現(xiàn)歷史性的跨越?！?/p>

袁慧軍談及，“我本人從1995年到現(xiàn)在一直都在各個醫(yī)院的臨床研究機構中工作，對臨床專家的科研支撐需求感同身受，我的碩士和博士訓練是在軍事醫(yī)學科學院完成的，在科研思路和臨床需求的結合方面有一定優(yōu)勢?！?/p>

她在多年的工作中發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生做科研實際上有著很多優(yōu)勢，“第一，他們很清楚臨床需求和臨床問題；第二，有相當一部分非常優(yōu)秀的醫(yī)生有很強的動力開展臨床轉化研究，因為病人就在眼前，他們希望能夠把問題搞清楚，然后給病人提供解決方案。”然而大多數(shù)臨床醫(yī)生受到的科研訓練不足以支撐他們的科研工作需求，也缺乏優(yōu)質(zhì)的平臺支撐他們做有深度的臨床科學研究。”

正如前述提到，袁慧軍希望能盡快在罕見病研究領域完善體系建設的一個重要原因也在于，“搭建一個平臺，讓臨床醫(yī)生和科學家能夠很緊密的合作，術業(yè)有專攻，大家要聯(lián)合起來去解決問題，這樣的話就又有質(zhì)量又有效率。”

值得注意的是，截至目前，全球范圍內(nèi)的一萬多種罕見病中，只有不到5%的罕見病有藥物治療方案。無藥可用，是橫貫在全球患者面前的一大難題，國內(nèi)的這一問題則更為突出。

單純從技術角度而言，袁慧軍對罕見病藥物的開發(fā)是持相對樂觀的態(tài)度?！芭R床上針對常見病的一個非常好的藥，它在群體中應用時并不是100%有效的，情況最好的比如說止痛藥，它的有效率也是在80%左右，而一些腫瘤靶向藥的有效率只有10-25%。”

而罕見病藥物則不同。“罕見病藥物的開發(fā)，包括未來新藥開發(fā)的一個臨床實驗的思路，不是像過去的做法，也就是招募患者然后直接給他們使用，而是要通過基因檢測對受試者進行分層，這就是精準醫(yī)學的思路，基于遺傳背景挑選合適的受試者，臨床實驗的成功率就會得到有效的提升?！?/p>

而在如何更快更好地診斷罕見病方面，袁慧軍提到，其團隊接下來非常想做的一件事，就是要做罕見病的臨床智能決策支持系統(tǒng)?！昂币姴≡\斷是非常挑戰(zhàn)的，一個非常優(yōu)秀的醫(yī)生能診斷1000種疾病就很了不起了，罕見病有一萬多種，非常需要開發(fā)人工智能診療系統(tǒng)來提升罕見病的臨床診治水平和效率?！?/p>

她提到，其團隊的愿景是，“我們輸進去的是患者的臨床信息和以基因組學為代表的多組學數(shù)據(jù)，出來的是明確的診斷和治療方法的建議?！?/p>

袁慧軍著重談到，要真正建立罕見病臨床研究體系推動中國罕見病領域的診療研究，還需要建設一個國家級的機構，例如國家罕見病研究及服務中心。“罕見病的研究和服務其實是不能分開的，所以我們在這個領域里面應該需要一個這樣的國家級機構?！?/p>

她認為，這樣一個國家中心的職能應該包括與政府機構、國際組織、研究機構、醫(yī)療機構、醫(yī)藥企業(yè)、投資人和罕見病患者組織對接，研討并組織協(xié)調(diào)罕見病研究領域核心問題的解決方案；給政府機構、國際組織、研究機構、醫(yī)療機構、醫(yī)藥企業(yè)、投資人和罕見病患者組織提出建議，推動罕見病政策和研究體系變革； 在專業(yè)領域權威發(fā)聲，為罕見病研究提供標準、指南和專業(yè)資源認證；監(jiān)管和評估罕見病項目的進展；合作融資平臺，多聚道募集罕見病研究經(jīng)費等。

談到其團隊于2013年啟動的CDGC大型耳聾隊列項目，袁慧軍將他們的發(fā)展模式稱為“深藍”，“將近8年的時間里，我們做了又難又累的事情，還幾乎沒有發(fā)表什么研究成果，其實就是潛在海底?！敝档眯牢康氖牵J為最艱苦的時候已經(jīng)過去了，團隊的發(fā)展已經(jīng)進入了快車道，積累的研究成果可以去體現(xiàn)它們的價值了。

“我們有時候笑稱團隊像吉普賽人一樣，趕著大篷車到處流浪，我的團隊非常團結，也因為這樣的一件大家都覺得有意義的事情把我們聚在一起，這么多年毫無怨言?！痹圮娬f道。