1978年，“基因工程之父”赫伯特·韋恩·伯耶（Herbert Wayne Boyer）聯(lián)合創(chuàng)立的全球生物技術(shù)巨擘基因泰克公司（Genentech）宣布，他們成功利用大腸桿菌生產(chǎn)出了重組人胰島素。4年之后，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)基因泰克與禮來(lái)公司合作申報(bào)的重組人胰島素上市。基因工程制藥新時(shí)代自此開(kāi)始。 

幾十年之后，科學(xué)界和工業(yè)界利用細(xì)菌這一簡(jiǎn)單的模式生物做了更多嘗試。“上世紀(jì)90年代，學(xué)術(shù)界就開(kāi)始探索將基因工程菌本身作為一種活的藥物，而工業(yè)界對(duì)其進(jìn)行的新藥研發(fā)，則差不多有6年左右時(shí)間?！苯?，國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)企業(yè)和度生物醫(yī)藥（上海）有限公司（下稱“和度生物”）的創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官向斌如是表示。 

2019年，向斌在上海張江成立和度生物。該公司從腸道生物學(xué)角度出發(fā)認(rèn)識(shí)并治療疾病，主要通過(guò)CRISPR-Cas9等基因編輯方法，將潛在的疾病治療基因整合至細(xì)菌染色體的特定位點(diǎn)，構(gòu)建基因工程菌并遞送至腸道，將之開(kāi)發(fā)成一種活性生物藥。 

就在今年10月，和度生物宣布完成了Pre-A 輪融資。該輪融資由鼎暉投資領(lǐng)投，道遠(yuǎn)資本、隆門資本與中盈鑫達(dá)跟投，將用于加速和度生物創(chuàng)新藥研發(fā)，推動(dòng)腸道細(xì)菌載體基因治療研究進(jìn)入臨床前藥物開(kāi)發(fā)階段。

值得一提的是，和度生物是中國(guó)首批從事腸道細(xì)菌載體基因治療的新藥研發(fā)企業(yè)。“我們與這一領(lǐng)域全球最前沿的企業(yè)差距并不大，起步也就晚了3年左右的時(shí)間，但是我們正在努力追趕歐美企業(yè)，希望能彌補(bǔ)這3年的時(shí)間差?！毕虮髲?qiáng)調(diào)，相比于傳統(tǒng)的藥物方法學(xué)，在新興的方法學(xué)和技術(shù)領(lǐng)域中，中國(guó)的原創(chuàng)性新藥更有可能做到全球第一梯隊(duì)的水平。

向斌于2001年在復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院獲得神經(jīng)生物學(xué)專業(yè)的博士學(xué)位，師從著名的裴鋼院士和馬蘭院士；隨后其前往知名的美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行癌癥生物學(xué)的博士后研究。2008年，向斌正式回國(guó)加入新藥研發(fā)的工業(yè)界隊(duì)伍，先后在跨國(guó)藥企阿斯利康和諾華上海研發(fā)中心工作。

“我在這10多年里最大的收獲，是對(duì)新藥研發(fā)的原則和科學(xué)規(guī)律有了一個(gè)比較深刻的認(rèn)識(shí)，和度生物現(xiàn)在開(kāi)展的研發(fā)工作也是遵循這樣一個(gè)原則和科學(xué)規(guī)律。”談到過(guò)去十余年經(jīng)歷對(duì)其創(chuàng)業(yè)的影響，向斌總結(jié)有三大感悟：第一、做藥一定要遵循一個(gè)科學(xué)的規(guī)律；第二、公司形成以支持研發(fā)隊(duì)伍為中心的服務(wù)型管理；第三、要有融合藥物開(kāi)發(fā)各環(huán)節(jié)能力的“大團(tuán)隊(duì)”構(gòu)架。

時(shí)間撥回2014年，彼時(shí)還在諾華上海研發(fā)中心工作的向斌承擔(dān)起一個(gè)任務(wù)，組建一支創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，“為諾華上海研發(fā)中心找尋一些新的方向，包括研究疾病的新維度和新的藥物方法學(xué)?！痹谘凶x了大量文獻(xiàn)，并與科學(xué)界和工業(yè)界的多位專家們進(jìn)行咨詢和討論后，向斌和團(tuán)隊(duì)最終決定，從腸道生物學(xué)的角度來(lái)研究疾病、開(kāi)發(fā)藥物。

正如向斌所言，盡管和度生物創(chuàng)立于2019年，然而他們想做的事情卻在更早的時(shí)候就已經(jīng)啟動(dòng)。“所以我可以說(shuō)，從知識(shí)理論探索和經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備的角度來(lái)說(shuō)，和度生物并不比國(guó)外同領(lǐng)域最前沿的公司晚?！焙投壬锬壳暗牟呗允牵ㄟ^(guò)基因工程菌等方式調(diào)節(jié)腸道功能和相應(yīng)的疾病信號(hào)。他們認(rèn)為，這種新興策略有極大的潛力帶來(lái)傳統(tǒng)藥物方法學(xué)無(wú)法達(dá)到的突破性治療方法。

實(shí)際上，向斌所提的基因工程菌這一方式結(jié)合了目前炙手可熱的基因編輯和合成生物學(xué)等新興技術(shù)。“上世紀(jì)90年代雖然有一波合成生物學(xué)的熱潮，然而把基因整合到細(xì)菌基因組的技術(shù)基礎(chǔ)實(shí)際上還不成熟，直到2013年左右，在基因編輯領(lǐng)域具有革命性意義的CRISPR系統(tǒng)讓工業(yè)界找到了更優(yōu)的工具，此時(shí)才真正可以將基因工程菌作為藥物來(lái)開(kāi)發(fā)。”

自創(chuàng)立以來(lái)，和度生物針對(duì)腫瘤免疫、自身免疫和代謝疾病等，正在開(kāi)展多個(gè)尚未公開(kāi)報(bào)道的First-in-Class創(chuàng)新藥研發(fā)，通過(guò)推進(jìn)首批項(xiàng)目，逐步建成從實(shí)驗(yàn)室研究到人體試驗(yàn)全流程的基于腸道生物學(xué)的基因工程菌新藥研發(fā)平臺(tái)。

據(jù)向斌介紹，目前推進(jìn)最快的新藥項(xiàng)目針對(duì)的疾病為代謝罕見(jiàn)病苯丙酮尿癥（PKU）。苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏使得苯丙氨酸（Phe）無(wú)法代謝，血中濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的染色體隱性遺傳?。锤改鸽p方均表現(xiàn)為正常人，但攜帶的致病基因可遺傳給子女）。

這一疾病多發(fā)于嬰幼兒時(shí)期，患兒主要表現(xiàn)為智力障礙、毛發(fā)變黃、皮膚色白及四肢短小，同時(shí)身上有一種特殊的霉臭氣，時(shí)有癲癇發(fā)作，這是由于苯丙氨酸在體內(nèi)堆積后，使大腦發(fā)育受到損傷。和度生物該項(xiàng)目則采用補(bǔ)償代謝的原理，將基因工程菌引入新的代謝通路，在腸道降解苯丙氨酸并降低其在人體中的含量，從而治療疾病。

向斌表示，早在諾華期間，其帶領(lǐng)的藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)就計(jì)劃針對(duì)這一疾病開(kāi)發(fā)基因治療，團(tuán)隊(duì)最先考慮的是AAV病毒載體基因療法，“但AAV方式引出了新的問(wèn)題，其中一個(gè)就是基于AAV的創(chuàng)新藥定價(jià)往往極高，在海外可達(dá)數(shù)百萬(wàn)美元，而罕見(jiàn)病患者的家庭大多是無(wú)法承擔(dān)如此高昂的治療費(fèi)用的，這條路顯然行不通?！倍麕ьI(lǐng)和度生物探索的就是一條盡可能在未來(lái)可以提高藥物可及性的路徑，讓更多的患者可以負(fù)擔(dān)得起創(chuàng)新的療法。

值得關(guān)注的是，走在基因工程菌這一細(xì)分領(lǐng)域最前面的美國(guó)Synlogic公司已經(jīng)在類似的項(xiàng)目上取得了積極的成果。就在今年的9月20日，Synlogic 宣布，用于治療苯丙酮尿癥的候選藥物SYNB1618臨床II期試驗(yàn)獲得陽(yáng)性結(jié)果，并有望進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。

Synlogic公司的結(jié)果一定程度上給包括和度生物在內(nèi)的公司增加了信心，證明了這一路徑的可行性、有效性、和安全性。向斌透露，目前公司用于治療苯丙酮尿癥的這一項(xiàng)目正在藥物開(kāi)發(fā)階段，希望在各方支持下最快于2023年進(jìn)入到真正的臨床試驗(yàn)階段。

談及落戶張江的感受，向斌如此表述，“張江已經(jīng)形成了一個(gè)創(chuàng)新生態(tài)，當(dāng)你走在張江藥谷的大街上，就能夠在空氣中聞到‘創(chuàng)新的味道’?！?/p>

實(shí)際上，在向斌看來(lái)，就在10年前，中國(guó)尚沒(méi)有創(chuàng)新研發(fā)的氛圍，藥物研發(fā)仍以仿制為主?！斑@10年是一個(gè)逐漸過(guò)渡的狀態(tài)，最開(kāi)始是仿制歐美原研藥，其間經(jīng)歷了跟隨式創(chuàng)新，但近年開(kāi)始出現(xiàn)了真正的原始創(chuàng)新?！彼嘈牛?0年后的今天，中國(guó)的一部分生物技術(shù)企業(yè)（Biotech）是真正想做創(chuàng)新藥的，“真正的創(chuàng)新是不僅僅在中國(guó)，而是在全球范圍內(nèi)的首創(chuàng)新藥，我相信這是很多創(chuàng)始人的一個(gè)理想?！?/p>

當(dāng)然，中國(guó)的生物技術(shù)公司目前也已形成了一股備受關(guān)注的力量。據(jù)向斌個(gè)人的觀察，跨國(guó)制藥公司顯然也已經(jīng)關(guān)注到了中國(guó)生物科技新的浪潮，他們縮小了原來(lái)在華的早期研發(fā)規(guī)模，更多偏向于合作、收購(gòu)、與臨床布局?！斑@是出于戰(zhàn)略考量，也與跨國(guó)藥企全球的政策趨勢(shì)是一致的，這證明中國(guó)的Biotech（生物科技公司）有能力開(kāi)始承擔(dān)一些探索性的創(chuàng)新研究?！痹谶@一趨勢(shì)下，和度生物也將采用“兩條腿走路”的方式，在自己具備研發(fā)和商業(yè)化能力的同時(shí)，探索與成熟的醫(yī)藥公司共同開(kāi)發(fā)合作。 

向斌認(rèn)為，基因工程技術(shù)開(kāi)啟了創(chuàng)新藥研發(fā)的一個(gè)新時(shí)代，而從生物科學(xué)基礎(chǔ)研究的角度來(lái)看，“中國(guó)正處于一個(gè)臨界點(diǎn)，開(kāi)始有能力做出更多原始創(chuàng)新的產(chǎn)品?！睍?huì)有越來(lái)越多的本土原創(chuàng)藥出現(xiàn)。

然而，目前全球還沒(méi)有用基因工程技術(shù)研制的新藥上市，企業(yè)又如何獲得藥物監(jiān)管部門的認(rèn)可？

因此，向斌希望前沿領(lǐng)域的生物技術(shù)企業(yè)能獲得更多政策方面的支持，“真正把原始創(chuàng)新生態(tài)體系培養(yǎng)起來(lái)，國(guó)際藥企自然會(huì)愿意通過(guò)與國(guó)內(nèi)創(chuàng)新生物技術(shù)公司合作的方式，更多地參與到中國(guó)的生物醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)里面?！?/p>

“希望前沿技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的原創(chuàng)新藥項(xiàng)目能夠吸引不同層次監(jiān)管部門的注意，并參與到這些項(xiàng)目的實(shí)際推動(dòng)過(guò)程當(dāng)中來(lái)，通過(guò)與企業(yè)的溝通和指導(dǎo)，一同推進(jìn)創(chuàng)新領(lǐng)域產(chǎn)品落地?！边@會(huì)讓監(jiān)管部門對(duì)新的方法學(xué)有越來(lái)越多的了解，明晰產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)是什么、局限性是什么，“這樣出臺(tái)的指導(dǎo)原則或者技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)會(huì)更加貼近前沿技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)。”