近日，法國(guó)馬賽地中海大學(xué)附屬醫(yī)院傳染病研究所（IHU）報(bào)告新冠變異新毒株B.1.640.2，攜帶46處突變。而在近2個(gè)月前，非洲南部國(guó)家博茨瓦納首次在一例確診病例中檢測(cè)到新冠病毒變異株B.1.1.529，該毒株隨后被世界衛(wèi)生組織（WHO）命名為奧密克戎（Omicron），對(duì)全球的已有疫苗和抗病毒療法提出了巨大的挑戰(zhàn)。 

在這場(chǎng)充滿不確定性的抗疫之戰(zhàn)中，“科學(xué)工具”在和時(shí)間持續(xù)賽跑。“從疫情暴發(fā)初期到現(xiàn)在，我們團(tuán)隊(duì)沒(méi)有間斷過(guò)對(duì)新的突變株的研究及評(píng)估。”近日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院和萬(wàn)科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院張林琦教授對(duì)澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者表示，過(guò)去的2年時(shí)間里，其團(tuán)隊(duì)篩選獲得了上千種針對(duì)新冠病毒的抗體，每出現(xiàn)一次突變株，他們可以進(jìn)行全方位的評(píng)估，同時(shí)也具備了非常全面的“抗體貯備”。

此前的2021年12月8日晚間，由張林琦教授團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授團(tuán)隊(duì)與深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團(tuán)隊(duì)、騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司（下稱“騰盛華創(chuàng)”，由騰盛博藥、清華大學(xué)和深圳市第三人民醫(yī)院共同成立）共同研發(fā)的抗新冠病毒抗體組合藥物安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法（此前稱BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法），正式被中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的抗新冠病毒抗體藥物。

張林琦教授團(tuán)隊(duì)。清華大學(xué) 圖

安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院或死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40 kg）新型冠狀病毒感染（ COVID-19）患者。其中青少年（12-17歲，體重≥40 kg）適應(yīng)證人群為附條件批準(zhǔn)。其獲批是基于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的3期臨床試驗(yàn)，包括847例入組患者的積極中期及最終結(jié)果。最終結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法使臨床進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的新冠門(mén)診患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低80%（中期結(jié)果為78%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

截至獲批上市，這一抗體組合藥物的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)和臨床試驗(yàn)歷時(shí)20個(gè)月?！盁o(wú)論是抗體還是小分子藥物，為了應(yīng)對(duì)廣泛流行的疫情，我們希望有更多的藥物上市，任何一款藥物都有它獨(dú)特的價(jià)值?！彬v盛華創(chuàng)首席執(zhí)行官羅永慶對(duì)澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者表示，就目前在全球已獲批上市的幾款中和抗體和小分子藥物，“不是一個(gè)完全競(jìng)爭(zhēng)的態(tài)勢(shì)，在某種情況下是互補(bǔ)關(guān)系，兩類藥物有不同的使用場(chǎng)景和途徑?！?/p>

突變“天性”和持續(xù)存在的挑戰(zhàn)

繼阿爾法、貝塔、伽瑪、德?tīng)査?，奧密克戎是世衛(wèi)組織納入全球需關(guān)切的第五種新冠病毒變異株。對(duì)于最新的IHU 變異株，世衛(wèi)組織流行病學(xué)家阿卜迪·馬哈穆德（Abdi Mahamud）在1月4日于日內(nèi)瓦舉行的新聞發(fā)布會(huì)上也表示，“該變異株已經(jīng)在我們的關(guān)注范圍內(nèi)?！?nbsp;

實(shí)際上，奧密克戎才剛剛掀起全球科學(xué)界一波新的研究和測(cè)試。最新的世衛(wèi)組織新冠肺炎流行病周報(bào)顯示，截至2021年12月26日當(dāng)周，與奧密克戎變異株相關(guān)的總體風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。一致的證據(jù)表明,奧密克戎比德?tīng)査儺愔旮叻敝硟?yōu)勢(shì)，其倍增時(shí)間為2-3天。

截至周報(bào)發(fā)布前，許多國(guó)家發(fā)病率快速增加，包括那些該變異株已成為占主導(dǎo)地位國(guó)家，例如如英國(guó)和美國(guó)。不過(guò)，目前在南非已觀察到發(fā)病率的下降。來(lái)自英國(guó)、南非和丹麥的早期數(shù)據(jù)則表明，與德?tīng)査儺愔晗啾龋瑠W密克戎的住院風(fēng)險(xiǎn)更低，然而，還需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來(lái)了解包括氧氣使用、機(jī)械通氣和死亡在內(nèi)的臨床嚴(yán)重標(biāo)志。疫苗接種和既往感染對(duì)感染后嚴(yán)重程度的影響也需要進(jìn)一步研究。

奧密克戎引發(fā)關(guān)注后，其對(duì)疫苗和已有抗體和小分子藥物的影響也令人擔(dān)憂，類似的考驗(yàn)在過(guò)去的2年里實(shí)際上也重復(fù)上演了多次。張林琦此前在接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)即表示，作為RNA（核糖核酸）病毒中的一種，人們對(duì)新冠病毒的突變無(wú)需感到驚訝，“它自己在復(fù)制過(guò)程中的復(fù)制機(jī)器就沒(méi)有像人類基因復(fù)制那么準(zhǔn)確，這是RNA病毒的一種‘天性’?！?/p>

而在早前阿爾法變異株（B.1.1.7）擴(kuò)散之際，張林琦團(tuán)隊(duì)也迅速完成評(píng)估。他在去年1月接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)就表示，“從現(xiàn)在的情況來(lái)看，B.1.1.7對(duì)我們?cè)谘械牡目贵w藥物和疫苗不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，所以我們暫時(shí)可以松一口氣?！?/p>

對(duì)于此次奧密克戎的來(lái)襲，研究團(tuán)隊(duì)同樣反應(yīng)迅速。羅永慶提到，騰盛華創(chuàng)團(tuán)隊(duì)在幾周之前就已經(jīng)開(kāi)始針對(duì)奧密克戎變異株進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。據(jù)公司官方發(fā)布的數(shù)據(jù)，雖然安巴韋單抗對(duì)抗奧密克戎變異株的活性顯著下降，但羅米司韋單抗并不受奧密克戎變異株所影響。最終，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法保持了對(duì)奧密克戎變異株的中和活性。

我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的抗新冠病毒抗體藥物安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法。

這是全球?yàn)閿?shù)不多對(duì)奧密克戎變異株還保持較好中和活性的抗體療法之一。這一結(jié)果也得到了國(guó)際上其他實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)證。2021年12月23日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）同時(shí)在線發(fā)表了5篇評(píng)估疫苗和抗體對(duì)新冠病毒奧密克戎變異株有效性的論文。哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授何大一及其同事在其中一篇論文中提到，新冠疫苗和療法對(duì)奧密克戎的效果要差很多。

研究團(tuán)隊(duì)調(diào)查了4種主要的新冠肺炎疫苗——輝瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）疫苗、莫德納疫苗、強(qiáng)生疫苗以及阿斯利康疫苗——在來(lái)自54名參與者的樣本中對(duì)奧密克戎的中和活性，這54名參與者均接種了完整的兩劑疫苗（其中15名還接種了輝瑞-生物科技和莫德納的加強(qiáng)針）。在所有疫苗類型中均觀察到了抗奧密克戎有效性明顯下降的現(xiàn)象，包括在兩名曾經(jīng)感染過(guò)新冠病毒的參與者身上亦不例外。不過(guò)，在接種了輝瑞-生物科技或莫德納加強(qiáng)針的參與者的樣本中，其抗體中和率下降程度較小。

何大一等人還研究了19種針對(duì)奧密克戎變異刺突蛋白的單克隆抗體的中和活性。參與測(cè)試的單克隆抗體包括已獲臨床批準(zhǔn)的治療抗體，如REGN10987 (imdevimab)、 REGN10933 (casirivimab)、 COV2-2196 (tixagevimab)、 COV2-2130 (cilgavimab)、 LY-CoV555 (bamlanivimab)、CB6 (etesevimab)、Brii-196 (amubarvimab)、 Brii-198 (romlusevimab)以及S309 (sotrovimab)。結(jié)果顯示，19種單抗中有17種完全或部分失去了中和能力。只有romlusevimab和sotrovimab保留了其中和活性。romlusevimab即為騰盛華創(chuàng)提供的羅米司韋單抗。 

值得關(guān)注的是，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）上的變異令人關(guān)注的原因在于，其在進(jìn)入人類細(xì)胞中起到了關(guān)鍵作用，刺突蛋白能結(jié)合人類細(xì)胞的ACE2受體，這也是疫苗和藥物療法設(shè)計(jì)制造的主要靶標(biāo)。

騰盛博藥高級(jí)副總裁、生物制藥部門(mén)負(fù)責(zé)人朱青博士介紹，“新冠病毒和ACE2結(jié)合的地方，也是大部分抗體識(shí)別的位點(diǎn)，德?tīng)査谶@個(gè)區(qū)域突變還是很少的，而奧密克戎在這個(gè)區(qū)域突變數(shù)量卻大大增加?！币舱且?yàn)檫@些變化，所以大部分的抗體對(duì)奧密克戎變異株失去了很多的活性。

抗體如何設(shè)計(jì)？如何應(yīng)對(duì)下一次突變

藥物研發(fā)上市的速度和病毒突變誰(shuí)輸誰(shuí)贏？即使目前有效，下一場(chǎng)突變來(lái)襲是否仍然抵擋得住？對(duì)于這些問(wèn)題，全球的科學(xué)家都沒(méi)法給出確定的答案。

張林琦等人的抗體評(píng)估工作是在2020年3月5日取得突破性進(jìn)展，彼時(shí)團(tuán)隊(duì)首次鑒定出高效新冠中和抗體 P2C-1F11（后命名為 BRII-196），這也是后來(lái)抗體聯(lián)合療法特效藥中的關(guān)鍵抗體之一。2020年3月30日，《自然》在線發(fā)表了張林琦等人的機(jī)制研究成果之一《新冠病毒刺突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與受體ACE2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)》。隨后，研究團(tuán)隊(duì)又在《自然》發(fā)文，題為《從新冠感染者體內(nèi)分離得到高效中和抗體》。

而抗體組合療法安巴韋單抗/羅米司韋單抗的藥物研發(fā)思路則于2020年4月11日確定。朱青談到了開(kāi)始研發(fā)這對(duì)抗體聯(lián)合療法的初衷，“從疫情剛暴發(fā)、著手設(shè)計(jì)這對(duì)抗體的時(shí)候，就考慮到病毒是很新的RNA呼吸道病毒，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，病毒的突變率是很高的，所以在未知的情況下，團(tuán)隊(duì)專門(mén)設(shè)計(jì)這個(gè)抗體采用聯(lián)合療法，包括決定抗體將針對(duì)不同的結(jié)合位點(diǎn)?！?nbsp;

新冠病毒主要通過(guò)與人體細(xì)胞上的ACE2結(jié)合感染人體細(xì)胞，并通過(guò)細(xì)胞繁殖造成疾病?！鞍舶晚f單抗針對(duì)新冠病毒受體結(jié)合區(qū)域與ACE2直接結(jié)合的部位，阻斷病毒與ACE2結(jié)合；而羅米司韋單抗針對(duì)新冠病毒受體結(jié)合區(qū)域另一個(gè)不與ACE2結(jié)合的位點(diǎn)，以不同作用機(jī)制阻斷病毒的繁殖?！?/p>

朱青還提到，“在劑量選擇方面，很多公司獲批的劑量要比騰盛華創(chuàng)低2-4倍，當(dāng)它們?cè)趯?duì)新突變株活性降低的時(shí)候，這些劑量就不太可能獲得很好的治療效果。安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法是單次靜脈給藥，靜脈給藥血液抗體濃度會(huì)上升得非常快，在我們的劑量選擇下，可以很快地在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)達(dá)到300-400毫克每毫升的血液抗體濃度?！彼a(bǔ)充解釋道，這個(gè)數(shù)據(jù)說(shuō)明在這樣的高濃度下，安巴韋單抗/羅米司韋單抗在人的血清里的最高抗體濃度可以達(dá)到針對(duì)奧密克戎突變株IC50值的千倍和IC90值的百倍數(shù)量級(jí)。

此外，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)抗體進(jìn)行了設(shè)計(jì)，讓抗體半衰期延長(zhǎng)?！耙话銇?lái)說(shuō)，人的血清半衰期是3-4個(gè)月，通過(guò)技術(shù)修飾抗體Fc部分，抗體可以延長(zhǎng)到2-4倍，所以這也能夠保證在給藥的幾周內(nèi)，抗體能夠維持很高的血液濃度，加強(qiáng)中和活性的能力?！?/p>

羅永慶對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆c小分子藥物相比，中和抗體有幾個(gè)不同的特點(diǎn)。“首先，大分子中和抗體的作用機(jī)制與小分子藥物不一樣，大分子中和抗體通過(guò)靜脈滴注立刻起效，這對(duì)于復(fù)制十分迅速的病毒，起到的抑制作用會(huì)更好，從這個(gè)層面來(lái)說(shuō)，中和抗體具有優(yōu)勢(shì)，通過(guò)靜脈注射迅速達(dá)到最高的血液濃度以中和病毒。另外，我們從成百上千的抗體中選出了兩個(gè)最強(qiáng)的抗體，而且是有互補(bǔ)作用的精英抗體，我們將它們成千上萬(wàn)倍的復(fù)制，用于人體的治療，在短期內(nèi)就可以起到非常好的治療效果。另外，抗體具有免疫調(diào)節(jié)的作用，這款藥物形成的免疫時(shí)間是9-12個(gè)月。在海外，抗體藥物獲準(zhǔn)用于新冠預(yù)防的適應(yīng)證，可以與疫苗互補(bǔ)。 

他認(rèn)為，綜合來(lái)看，中和抗體是從預(yù)防感染到阻斷輕度感染變成重度感染以及死亡的全程管理的藥物。當(dāng)然，羅永慶同時(shí)提到，小分子藥物是一種抑制病毒復(fù)制的酶或者通過(guò)抑制復(fù)制過(guò)程中的關(guān)鍵步驟來(lái)降低病毒復(fù)制的載量，優(yōu)勢(shì)是口服方便、成本低。

羅永慶強(qiáng)調(diào)，“兩類藥物不是一個(gè)完全競(jìng)爭(zhēng)的態(tài)勢(shì)，在某種情況下是互補(bǔ)關(guān)系，兩類藥物有不同的使用場(chǎng)景和途徑，我們期待有更多的藥物獲批上市以控制新冠疫情的發(fā)展?！?/p>

張林琦也對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，抗體是人體自身產(chǎn)生的天然殺傷武器，對(duì)病毒有精準(zhǔn)的靶向性，所以在抗病毒方面不遜于其他類別抗病毒藥物。同時(shí)，因?yàn)榭贵w是天然的生物武器，是人體免疫重要組成部分，所以它在抗病毒作用同時(shí)可以迅速提高人體自身的免疫能力，幫助人體筑起免疫屏障，具有兩個(gè)方面作用。

值得關(guān)注的是，該抗體療法在國(guó)內(nèi)獲批上市之際，張林琦即表示，下一步將繼續(xù)研究單抗聯(lián)合療法在高危和免疫缺陷等人群中的預(yù)防作用。他在當(dāng)天的數(shù)據(jù)分享會(huì)上表示，關(guān)于這對(duì)抗體在預(yù)防方面的作用，現(xiàn)階段正在科技部支持下，由鐘南山院士開(kāi)展臨床研究，特別是針對(duì)免疫缺陷病人的一些相關(guān)研究。

張林琦對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆^(guò)去2年，通過(guò)與騰盛博藥和深圳市第三人民醫(yī)院的合作，其研究團(tuán)隊(duì)獲得了上千個(gè)抗體，并在相關(guān)合作團(tuán)隊(duì)的共同努力下，有了很大的研發(fā)進(jìn)展，“也期待未來(lái)，我們不僅僅通過(guò)擴(kuò)大適應(yīng)證展現(xiàn)我們的研發(fā)能力，我們也要在疾病逃逸性方面獲得更多信息，使得在更多場(chǎng)景、更多人群中充分發(fā)揮藥物的作用。”

他表示，研究病毒突變是其團(tuán)隊(duì)最重要的方向之一，包括新冠病毒、艾滋病毒等，“研究目標(biāo)就是找到廣譜中和抗體?！睆埩昼硎?，實(shí)驗(yàn)室具體開(kāi)展的工作就是把找到的上千個(gè)抗體進(jìn)行全方位的評(píng)估，初步結(jié)果展示，確實(shí)發(fā)現(xiàn)了一些非常好的具有廣譜中和能力的抗體。

這些抗體何時(shí)進(jìn)行商業(yè)開(kāi)發(fā)、臨床試驗(yàn)以及后續(xù)推廣工作，則還是按照疫情的實(shí)際發(fā)展、流行狀況的變化而決定?！暗俏阌怪靡桑瑥幕A(chǔ)研究領(lǐng)域出發(fā)，我們已經(jīng)通過(guò)遴選獲得了非常優(yōu)秀的‘種子’，為我們未來(lái)的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)都提供了重要的技術(shù)材料。”