“不想活了。”“上午來開藥，下午卻自殺了?！庇龅竭@樣的抑郁癥患者，精神科醫(yī)生們感到無比惋惜和無奈。

每個人一生中都可能被抑郁癥困擾。全球有超過3億名抑郁癥患者。最嚴(yán)重時，抑郁癥可引致自殺。但可供選擇的快速起效的抗抑郁癥藥物很少，通常服用數(shù)周甚至更長時間才能起效。

如何研發(fā)更好的抗抑郁癥藥物，更重要的是，如何研發(fā)具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的抗抑郁癥原創(chuàng)新藥？

最新公布的一個蛋白質(zhì)分子的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，將人類抗抑郁癥藥物的研發(fā)帶進(jìn)全新時代——“原子分辨率層面”的理性設(shè)計時代。

竺淑佳研究員

來自上海的科學(xué)家?guī)砹诉@些改變。人們第一次看清了快速抗抑郁藥物的結(jié)合位點和幾乎所有細(xì)節(jié)，并有新的發(fā)現(xiàn)。全球相關(guān)藥物研發(fā)企業(yè)也將因此受益。

前述研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作完成。

這是一個長達(dá)15年專注基礎(chǔ)科研并聚焦同一個科學(xué)問題結(jié)出的碩果。

自殺的抑郁癥患者

國內(nèi)數(shù)以千萬計的抑郁癥患者，就診率不足10%。

“正確就醫(yī)或堅持服用藥物并完成治療的比例更低?！卑l(fā)生在身邊一件事情讓竺淑佳覺得必須加快研究進(jìn)程：一位走過風(fēng)風(fēng)雨雨、人生閱歷豐富的老人有一天跟兒女們說，自己心情低落、難受。兒女們很孝順，帶她去醫(yī)院做了很多檢查，血檢、CT等等，但沒有查出來問題。輾轉(zhuǎn)求醫(yī)的過程中，老人突然自殺了。這結(jié)局令人難以接受?！八龖?yīng)該去精神科就診。”但無論是這樣的認(rèn)識，還是日常體檢中人們對大腦功能和精神健康的重視程度，都有待進(jìn)一步提高。

從抑郁焦慮狀態(tài)進(jìn)展到抑郁癥后，患者幾乎無法自行康復(fù)，而需要藥物、物理、心理等治療措施的干預(yù)。

“抑郁癥是一種常見的精神疾病，人人都有可能受其困擾。如果情緒低落、興趣喪失、精力缺乏持續(xù)2周以上，應(yīng)及時就醫(yī)?！边@是國家衛(wèi)健委官網(wǎng)關(guān)于防治抑郁癥的核心提示之一。

來自世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)的信息稱，全球每年有70多萬人自殺。最嚴(yán)重時，抑郁癥可引致自殺。2017年，全球有超過2.64億各個年齡的人患有抑郁癥。

央視新聞援引世界衛(wèi)生組織2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)稱，全球有超過超3.5億例抑郁癥患者，中國泛抑郁人數(shù)超過9500萬人，每年約有20萬人因抑郁癥自殺。抑郁癥正在成為僅次于癌癥的人類第二大殺手。

經(jīng)濟(jì)日報2020年援引相關(guān)數(shù)據(jù)報道稱，中國抑郁癥就診率僅8.7％。超過90％的抑郁癥患者沒有得到有效診斷和治療。而就診者中，接受藥物治療的患者只占一半，接受規(guī)范化治療的更是少之又少。

目前可供選擇的快速有效的抗抑郁藥物并不多。大多抗抑郁藥物需要服用兩三周才能起效。一位堅持服藥已經(jīng)兩年的抑郁癥患者告訴澎湃新聞，因為工作關(guān)系，他去過不同的城市就診，但醫(yī)生推薦的都是同一款進(jìn)口藥。服用后的副作用是輕度躁狂。

2019年3月，美國FDA批準(zhǔn)了30年來首個新型快速抗抑郁癥藥物Spravato （esketamine，S-氯胺酮）鼻噴霧劑上市，用于治療難治性抑郁癥患者。它成為一款“明星藥物”。

同年12月，其藥物申請被歐盟委員會批準(zhǔn)。

2020年8月，該藥物的補充適應(yīng)癥申請被美國FDA批準(zhǔn)，可用于治療伴有急性自殺意念或行為的重度抑郁癥患者。強(qiáng)生旗下楊森制藥公司稱，這是第一種，也是目前唯一一種已被證明可以在 24 小時內(nèi)減輕抑郁癥狀的獲批藥物。

2021年2月8日，強(qiáng)生旗下楊森制藥公司發(fā)布信息稱，臨床研究數(shù)據(jù)顯示，首次給藥4 小時后，就能出現(xiàn)效果。歐盟委員會授權(quán)該藥物被用于治療重度抑郁癥患者。但S-氯胺酮也存在著一定的副作用，比如頭暈、嗜睡、頭痛、惡心等。超越S-氯胺酮這一藥物是很多藥企的夢想。

作為“明星藥物”，S-氯胺酮在美國、歐洲已上市兩年，但尚未在中國上市。

如何研發(fā)具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)、快速起效、副作用更小的新型抗抑郁藥物？是大海撈針，還是采取其他策略？

科學(xué)家團(tuán)隊

超越“偶然”：基礎(chǔ)科研驅(qū)動的新藥研發(fā)更高效

研發(fā)一個新藥，平均要花費十年時間，耗資十億美金，這幾乎是藥物研發(fā)界的共識。

為什么代價如此巨大？

“因為要對抗盲目，超越‘偶然’，”竺淑佳向澎湃新聞表示，在不知道靶點結(jié)構(gòu)，不知道什么樣的化學(xué)分子能結(jié)合、能起效的情況下，去篩選一款藥物，無異于大海撈針，但人們只能不斷地去篩、去試，去碰碰運氣。這無異于大海撈針，是不得已的無奈之舉。這不是基礎(chǔ)科研驅(qū)動的新藥研發(fā)之路。

人們對氯胺酮抗抑郁作用的發(fā)現(xiàn)，也充滿了偶然性。從被發(fā)明出來，到開發(fā)成為藥物，歷時50多年。

1962年，氯胺酮在醫(yī)學(xué)臨床上被用作麻醉劑，爾后因其被濫用、致幻、成癮等副作用，被嚴(yán)格管控。直到臨床醫(yī)生意外發(fā)現(xiàn)，極低劑量的氯胺酮可快速抗抑郁。

氯胺酮其實有兩種手性異構(gòu)體：S-氯胺酮和R-氯胺酮。藥物公司挑選了其中一種。

氯胺酮被發(fā)明出來57年后，人們?nèi)圆磺宄谌祟惔竽X相關(guān)蛋白上的結(jié)合位點和諸多細(xì)節(jié)，難以針對性地改進(jìn)這一化學(xué)分子。

已經(jīng)開發(fā)出其他抗抑郁藥物的基礎(chǔ)上，人們?yōu)槭裁础巴涎印绷?0多年，才研發(fā)出第一個快速抗抑郁藥物？

可能一開始就走了彎路。對抗抑郁癥，有兩種理論：一種是瞄準(zhǔn)5-羥色胺，人們想通過提高突觸間隙內(nèi)5-羥色胺的水平，來緩解抑郁癥狀。大量藥企根據(jù)這一理論開發(fā)了多種藥物，但起效慢，副作用明顯；現(xiàn)在人們開始關(guān)注NMDA受體，希望通過調(diào)控其活性，來緩解抑郁癥狀。

NMDA受體是一種跨膜蛋白，它由四個蛋白質(zhì)亞基圍在一起構(gòu)成，中間留有一個可以開閉的通道。在各種內(nèi)部外部的刺激下，鈣離子從這個通道里流過，影響著神經(jīng)元乃至大腦的生理活動。

科學(xué)家培育出的學(xué)習(xí)能力和記憶能力超群的“聰明鼠”也與NMDA受體有關(guān)。但NMDA受體功能異常，與一系列神經(jīng)和精神疾病密切相關(guān)，如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茲海默癥等。

以NMDA受體為靶子的S-氯胺酮，因為速效，成了“明星藥物”。但它同樣存在副作用。未來該怎么有效地改進(jìn)S-氯胺酮，并延長其療效？其他化學(xué)分子是否也具備同樣甚至更好的治療效果？

人們茫然而不得知。

燈塔在哪兒？

竺淑佳領(lǐng)銜團(tuán)隊最新發(fā)表的《自然》論文，通過電鏡解析了NMDA受體的高分辨率結(jié)構(gòu)，“看到”并確認(rèn)了氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點。

研究團(tuán)隊還進(jìn)一步實驗確認(rèn)了前述結(jié)合位點中的關(guān)鍵氨基酸。這解釋了作為藥物使用的氯胺酮為什么只結(jié)合NMDA受體而非其他蛋白：前述關(guān)鍵氨基酸在人類大腦的其他受體蛋白的相應(yīng)位置處罕有出現(xiàn)。

此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了NMDA受體上多個其他的活性位點。

隨著前述論文中靶點結(jié)構(gòu)的解析，抗抑郁癥的更多秘訣正在被揭開?；A(chǔ)科研驅(qū)動的新藥研發(fā)更高效。

有沒有比氯胺酮更有效、更低毒的抗抑郁藥物？如果天然不存在，能不能設(shè)計一個或一系列這樣的分子？

竺淑佳和合作者們正基于前述結(jié)構(gòu)和位點信息，做這樣的設(shè)計和測試。

竺淑佳解釋說，雖然氯胺酮的多個衍生物已被相關(guān)公司申請專利保護(hù)，但根據(jù)結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)，我們可以嘗試設(shè)計更多更匹配化學(xué)小分子；同時，目前還在NMDA受體蛋白上發(fā)現(xiàn)了多個其他的活性位點，有望研發(fā)新的調(diào)控策略。

此外，目前被解析的NMDA受體只是人類大腦中最主要的兩種亞型，還有很多種亞型等待解析。

更有趣的是，不同亞型似乎對應(yīng)著不同腦區(qū)，它們的表達(dá)豐度存在差異。大腦似乎對它們有偏好。能否開發(fā)針對不同腦區(qū)的精準(zhǔn)治療方案？這給人們提供了巨大的想象空間。

著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、中國科學(xué)院院士張明杰對前述最新成果進(jìn)行評論稱，竺淑佳團(tuán)隊的這一突破性的工作有著極其重要的科學(xué)意義和臨床價值。通過這些結(jié)構(gòu)信息來設(shè)計新的化合物，讓這些化合物能夠達(dá)到更有選擇性，更有效地抑制NMDA受體的活性，而同時能降低藥物類似成癮等的副作用。

張明杰表示，除了極大地推進(jìn)我們對NMDA受體工作機(jī)制的科學(xué)認(rèn)知，竺淑佳實驗室近年來一系列的研究也提示我們，也許可以通過多靶點來調(diào)控NMDA受體，進(jìn)而取得具有更佳臨床表現(xiàn)的治療抑郁的藥物組合。

也就是說，或許可以探索一個抗抑郁癥的“雞尾酒療法”。

針對前述突破性成果，浙江大學(xué)醫(yī)藥學(xué)部主任段樹民院發(fā)表評論稱，竺淑佳團(tuán)隊及其合作者利用冷凍電鏡技術(shù)解析了氯胺酮結(jié)合NMDA受體的結(jié)構(gòu)，并利用分子動力學(xué)模擬找到了多個結(jié)合位點，這些重要發(fā)現(xiàn)對發(fā)展新的快速高效、低副作用的抗抑郁藥將具有重要的指導(dǎo)意義。

突破瓶頸，給膜蛋白打一束光

竺淑佳和團(tuán)隊成員給NMDA受體膜蛋白拍了很多“照片”，直到看清它的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)和運作機(jī)制。

“全世界目前大概只有三個實驗室能制備出這樣的蛋白?！斌檬缂颜f，“這個領(lǐng)域競爭很激烈，大家都知道NMDA受體很重要，都想要知道的它的結(jié)構(gòu)?！?/p>

為什么她的實驗室率先取得突破？

竺淑佳認(rèn)為，這可能跟長期積累有關(guān)。從2006年到2021年，15年里，她一直圍繞NMDA受體開展研究工作，從最初的小鼠表型，到該受體分子的功能，到其分子結(jié)構(gòu)和機(jī)制，研究越來越深入，焦點始終沒變——NMDA受體的功能、結(jié)構(gòu)、分子機(jī)制?！斑@個分子，我計劃研究一輩子?！?/p>

“NMDA受體的分子很大，是膜蛋白，很動態(tài)，結(jié)晶的方法解析不了，所以只能用冷凍電鏡的方法。”在她的講述里，冷凍電鏡方法像是站在一個人身旁，從前后左右、上上下下等各個角度，向這個人打一束光，然后拍下影子，最終根據(jù)這些影子，還原出這個人的容貌。實驗難度巨大，但在理論和實踐層面，都已驗證其可行性。

在實際的實驗操作中，研究人員不可能站在這個“人”的所有角度來打一束光。一個替代的解決方案是，只從一個角度打光，但拍一群“人”的影子，但要求這群“人”長得一模一樣。

他們拍的“人”實際上是NMDA受體——四個蛋白亞基圍成一個大通道的巨大蛋白。而難度在于制備出這樣的完整的、穩(wěn)定的、均一的蛋白。

竺淑佳說，冷凍電鏡實驗的后半程幾乎可以自動化，但實驗開始的蛋白制備環(huán)節(jié)卻是繞不過去的難題。她和實驗室成員花了兩年時間終于突破了這一瓶頸。

團(tuán)隊成員、論文第一作者張友誼告訴澎湃新聞，冷凍電鏡對蛋白樣品制備的要求比較高，特別是這種需要看到小分子結(jié)構(gòu)的研究。之前也用其他條件解析過結(jié)構(gòu)，但是都沒能看清小分子的電子云密度圖在哪兒?！拔覀兓?年的時間在摸索蛋白制樣的條件，不斷的試錯和優(yōu)化，最終確定了一個比較好的條件。也很幸運，最后在解析的結(jié)構(gòu)中看到了小分子的電子云密度圖?！?/p>

在試驗中碰到的困難不只這一個。

論文評審的最后階段，一位審稿人提出，應(yīng)該用同位素標(biāo)記的氯胺酮來做結(jié)合實驗。

但全世界都沒有這樣的試劑。

除了與主編溝通外，竺淑佳提出了替代性實驗方案：用同位素標(biāo)記的另一種競爭性抑制劑作為替代品，與氯胺酮競爭結(jié)合NMDA受體，最終通過計算放射性的殘留量的變化，來驗證氯胺酮的結(jié)合。

兩位研究生臨時放棄了“五一”假期的休假，完成了前述實驗。這讓竺淑佳印象深刻。

她說，做科研不是朝九晚五的事，需要更多投入。

在寫前述兩篇論文時，她把咿呀學(xué)語的孩子放在母親家里三個月，請母親幫忙帶孩子，自己專心寫完了論文?！拔抑溃澜缍荚谧鲞@個分子的結(jié)構(gòu)，美國的實驗室也在做。我們得把握住知識自主權(quán)?！?/p>

但她不希望研究生每個周末都在實驗室。與此相比，更需要的是高效率。

竺淑佳2021年被評選為中科院腦智卓越中心優(yōu)秀黨支部書記、上海市科技系統(tǒng)優(yōu)秀黨員、中科院上海分院優(yōu)秀黨員，她還很熱衷于科普教育。

她說，當(dāng)一個人有了一定的知識儲備，并決定走科研之路時，重要的是，得找到自己感興趣的那個科學(xué)問題。它是你遇到很多挫折、遇到很多困難時，仍然不會放棄的原因。

15年前的交集：遇到研究一生的課題和學(xué)術(shù)自由探索的港灣

15年前，“誤打誤撞”走上科研之路時，竺淑佳沒想到一下子就碰上可以研究一輩子的科學(xué)問題。

15年后，碩果在上海結(jié)出。

2021年6月和7月，在短短兩個月的時間里，竺淑佳帶領(lǐng)的團(tuán)隊先后在國際學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）和《自然》上發(fā)表重要研究論文，解析了NMDA受體高分辨率結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)多個重要的結(jié)合位點。

2006年，竺淑佳入學(xué)華東師范大學(xué)，攻讀碩士研究生學(xué)位。在這里她接受了最初的神經(jīng)生物學(xué)訓(xùn)練。她研究的課題與人類大腦學(xué)習(xí)與記憶的分子開關(guān)——NMDA受體有關(guān)。

碩士研究畢業(yè)后，竺淑佳前往法國巴黎高等師范學(xué)院攻讀神經(jīng)生物學(xué)博士學(xué)位，繼續(xù)研究NMDA受體的功能；她的博士論文得到法國最高論文等級評定“Très honorable”；2013-2014年，繼續(xù)在法國巴黎高師從事博士后研究；2014-2016年，為了全方位研究NMDA受體，“補結(jié)構(gòu)生物學(xué)的短板”，她前往美國Vollum研究所從事博士后研究工作。

2016年，她回國，加入中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所），擔(dān)任研究組組長、研究員、博士生導(dǎo)師。

做的是結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，為什么選擇了神經(jīng)科學(xué)研究所？

竺淑佳解釋說，無論是抑郁癥，還是NMDA受體的功能和機(jī)制研究，歸根結(jié)底，都屬于神經(jīng)生物學(xué)研究領(lǐng)域。結(jié)構(gòu)生物學(xué)只是她實驗室研究NMDA受體的諸多方法之一。在解析分子結(jié)構(gòu)后，無論是動物行為學(xué)實驗，還是電生理實驗，還是神經(jīng)環(huán)路相關(guān)研究，這都是神經(jīng)科學(xué)研究所擅長的，在這里，她能找到很多合適的合作團(tuán)隊。

“更重要的是，這里是一個學(xué)術(shù)自由探索的港灣。”竺淑佳說，在蒲慕明院士長期的倡導(dǎo)下，神經(jīng)科學(xué)研究所成功營造了一種這樣的氛圍。雖然研究人員面臨的國際考核評審的壓力很大，但平常，他們很少受到干擾。她有足夠的時間專心做科研，和學(xué)生們交流，她很喜歡這樣的環(huán)境。

蒲慕明院士告訴澎湃新聞，“我們看重的是一個優(yōu)秀的科學(xué)家對神經(jīng)科學(xué)的根本問題感興趣。神經(jīng)科學(xué)研究采用的研究方法是多學(xué)科交叉的。她認(rèn)為，她在神經(jīng)科學(xué)研究所會得到好的環(huán)境來研究NMDA受體的結(jié)構(gòu)、功能和生物學(xué)意義。我認(rèn)為她的選擇是對的。”

竺淑佳團(tuán)隊成員宋楠說，三個月前，在剛得知論文被接收那一刻，竺淑佳跟實驗室的成員說了一番話：她很開心，論文終于能發(fā)表了；但她又非常難過，因為一位認(rèn)識的人得了抑郁癥要自殺……我們的研究方向就跟抑郁癥相關(guān)，但我們還沒真正幫到這些患者?！把芯坎皇菫榱税l(fā)表一篇兩篇論文，而是解決科學(xué)問題，幫助更多人。”

對細(xì)節(jié)的洞察有望孵化出更多創(chuàng)新。