原創(chuàng) 界弟 醫(yī)學(xué)界

科幻正在照進(jìn)現(xiàn)實(shí)

撰文 | 燕小六

過去幾十年，國際干細(xì)胞研究協(xié)會(huì)（ISSCR）對實(shí)驗(yàn)室培育人類胚胎，有時(shí)間長度限制：不能超過受精后的兩周。

2021年5月底，該協(xié)會(huì)表示，將放寬“14天規(guī)定”，逐案考慮培養(yǎng)人類胚胎的研究，該在何時(shí)必須停止實(shí)驗(yàn)。

“醫(yī)學(xué)界”就此解讀《人類胚胎體外研究將突破“14天規(guī)則”，國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)發(fā)布新指南》。有網(wǎng)友留言稱，“14天規(guī)定”取消后，“人造子宮”研究或?qū)⒉辉偈芟?，“預(yù)示著工業(yè)化生育時(shí)代正在加速向我們而來”。

這不是第一次由熱議胚胎體外研究，引申到對“人造子宮”的關(guān)注。

旨在用可視化方式呈現(xiàn)科技進(jìn)步的國際組織、荷蘭“下一個(gè)自然網(wǎng)絡(luò)”（Next Nature Network）于2017年推出《人造子宮：時(shí)間軸》專題，收錄大量文學(xué)作品、影像資料、實(shí)物或模型。包括史上首個(gè)保溫箱、首個(gè)試管嬰兒，首本關(guān)于“人造子宮”的書籍和首份“人造子宮”專利圖等。

2021年3月，《自然》接連公布3項(xiàng)研究成果。包括體外成功培育小鼠胚胎，使之發(fā)育到11天，相當(dāng)于5個(gè)月人類胎兒的階段。以及，在實(shí)驗(yàn)室條件下，于人類歷史上首次用非生殖細(xì)胞的人體細(xì)胞，構(gòu)建出完整的人造人囊胚樣模型。

隨后，《自然》官網(wǎng)收到諸多留言。被問及較多的是：這是否意味著即將實(shí)現(xiàn)“人造生命”？鉆研近百年的“人造子宮”會(huì)隨之從科幻走向現(xiàn)實(shí)嗎？

1537年，醫(yī)生、哲學(xué)家帕拉塞爾蘇斯（Paracelsus）在《自然之路》中這樣描述“煉金士造人術(shù)”：把男人的精液和腐爛的馬糞，裝進(jìn)密閉的燒瓶里。約40天，會(huì)有肉眼可見、能自主移動(dòng)的小東西被孵育出來。之后用人血喂養(yǎng)，他們就能長成小矮人。/Next Nature Network

模擬子宮的百年探索

關(guān)于“人造子宮”的構(gòu)想，最早能追溯到英國進(jìn)化生物學(xué)家霍爾丹（J.B.S. Haldane）。1923年，他做主題演講稱：“到1951年，將有可能實(shí)現(xiàn)完全的體外孕育；到2074年，約70%的嬰兒將是體外孕育而生?！?/p>

在這一場演講中，有人提到美國紐約康尼島的“全世界都愛寶寶”展覽（All the World Loves a Baby）。

1903-1943年，數(shù)以十萬計(jì)的游客參觀該秀。展廳里陳列著“孵育兒之父”“孵育兒醫(yī)師”馬丁·康尼（Martin Couney）引進(jìn)的最新款保溫箱，和一個(gè)個(gè)掙扎著要活下去的早產(chǎn)兒。一根源源不斷有外部熱水通過的管道，被安置在保溫箱下方，保持箱內(nèi)恒溫。另一根管道連接到建筑物外面，經(jīng)過多層過濾，給箱內(nèi)提供新鮮空氣。

康尼醫(yī)生通過收門票，維護(hù)保溫箱，照顧、喂養(yǎng)早產(chǎn)兒，以及支付相關(guān)工作人員薪資。有媒體評(píng)述，在美國不愿意管早產(chǎn)兒死活的40年里，康尼醫(yī)生至少挽救6500名早產(chǎn)兒的生命，成活率達(dá)85%。“保溫箱就是早產(chǎn)兒的‘人造子宮’?！?/p>

“孵育兒醫(yī)師”馬丁·康尼（Martin Couney）和他的保溫箱。/New York Public Library Digital Collections

但，一個(gè)供應(yīng)循環(huán)熱水的保溫箱，和子宮相差甚遠(yuǎn)。人類子宮在胚胎孕育過程中，不僅要維持恒定溫度，還要通過臍帶和胎盤，為胎兒提供氧氣、營養(yǎng)、激素，將胎兒產(chǎn)生的代謝廢物運(yùn)出去。

到1955年，“人造子宮”被具象化。美國國家專利局批準(zhǔn)伊曼紐爾·格林伯格（Emanuel M Greenberg）等人設(shè)計(jì)的“人造子宮”專利圖。按圖顯示，“人造子宮”系統(tǒng)包含一個(gè)裝有羊水的胎兒罐、連接臍帶的機(jī)器、一臺(tái)血泵、人工腎和熱水器等。

伊曼紐爾·格林伯格（Emanuel M Greenberg）設(shè)計(jì)的“人造子宮”專利圖/WikiPedia

1996年，日本東京順天堂大學(xué)的桑原佑樹（Yoshinori Kuwabara）團(tuán)隊(duì)按圖索驥，做出“人造子宮”，還加以改進(jìn)。

其“人造子宮”系統(tǒng)使用體外膜式氧合器，相當(dāng)于人工肺、人工心臟和人工腎的集成。研究團(tuán)隊(duì)將之和胎兒羊羔的臍帶血管連接，建立體外循環(huán)。同時(shí)，在“人造子宮”內(nèi)注入體外循環(huán)的溶液和人工羊水，并保持在適宜溫度。

團(tuán)隊(duì)通過剖腹產(chǎn)，取出正常發(fā)育4個(gè)月的胎兒羔羊。此時(shí)，胎兒羔羊的體重已達(dá)到出生時(shí)體重的60%-70%。胎兒羔羊在“人造子宮”中，活了約3周。由于一些技術(shù)問題，該系統(tǒng)的體外循環(huán)出現(xiàn)故障，實(shí)驗(yàn)終止。多數(shù)胎兒羔羊因循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡。少數(shù)活下來的幾只被發(fā)現(xiàn)有畸形或肺部并發(fā)癥。

學(xué)界稱桑原佑樹是“人造子宮”動(dòng)物實(shí)驗(yàn)者“奠基人”。其研究更是觸動(dòng)《科學(xué)美國人》雜志于2000年推出《我們未來的仿生學(xué)》?？?，“人造子宮”研制成功，被列為“2010年-2020年可能出現(xiàn)的生物革新”。

1996年，日本東京大學(xué)桑原佑樹（Yoshinori Kuwabara）團(tuán)隊(duì)的“人造子宮”實(shí)驗(yàn)。/Next Nature Network

上海市第一婦嬰保健院新生兒科主任劉江勤在其《人造子宮是怎么回事？》一文中寫道，“人造子宮”包含兩個(gè)概念。一是Ectogensis，指“人造子宮”完全替代母親子宮的功能，胎兒從受精卵開始就在母親子宮外生長。

另一個(gè)是Ectogestation，指“人造子宮”部分替代母親子宮的功能，胎兒的某個(gè)階段在母親的子宮外生長。這被視為模擬子宮的“高級(jí)版育兒箱”。

從概念可知，上述日本研究屬于Ectogestation。桑原佑樹評(píng)價(jià)自己的研究成果稱：“毫無疑問，未成熟胎兒的最理想生長環(huán)境是母親的子宮。但如果這項(xiàng)技術(shù)能挽救早產(chǎn)兒生命，希望它能最終應(yīng)用于人類?！?/p>

沿著這一思路，2017年，美國費(fèi)城兒童醫(yī)院通過剖腹產(chǎn)，創(chuàng)紀(jì)錄地讓8只平均110天大的超早產(chǎn)胎兒羔羊，在“人造子宮”里健康生存4周。此時(shí)的胎兒羔羊相當(dāng)于妊娠23-24周的人類早產(chǎn)兒，是人類嬰兒可以出生的最早時(shí)刻。

該“人造子宮”系統(tǒng)是一個(gè)充滿羊水、無菌、溫度適宜、封閉的“塑料袋”，能通過臍帶連接氧氣。當(dāng)研究人員將其從“人造子宮”中取出時(shí)，小羊們的出生反應(yīng)與自然分娩的羊羔幾無差異。僅部分小羊出現(xiàn)輕微肺部炎癥。1年后，8只小羊總體活潑、健康。

左圖為胎齡107天時(shí)的早產(chǎn)羔羊；右圖為是同一只羔羊在“人造子宮”中養(yǎng)育第28天。/Children's Hospital of Philadelphia

站在費(fèi)城兒童醫(yī)院的“肩膀”上，2019年3月，澳大利亞和日本聯(lián)合團(tuán)隊(duì)也成功挑戰(zhàn)早產(chǎn)兒的“生存邊界”。其實(shí)驗(yàn)所用羔羊胎兒相當(dāng)于24周大的人類嬰兒，其肺部發(fā)育剛基本成型。

“基于‘人造子宮’的生命支持平臺(tái)，我們能維持極早產(chǎn)羔羊胎兒（600-700g）的生命，存活率為87.5％。但研究存在局限性和不確定性。尸檢過程中，我們發(fā)現(xiàn)腎積水伴膀胱擴(kuò)張、腦損傷。還有小羊顯示出肝功能障礙的早期跡象。”研究負(fù)責(zé)人之一馬特·坎普博士（Matt Kemp）在報(bào)告中寫道。

馬特·坎普博士（Matt Kemp，左）和日方研究人員Haruo Usuda合影。/TOHOKU UNIVERSITY

進(jìn)步和局限同樣突出

近年來，多國提供科研政策，支持“人造子宮”研究，并取得一定進(jìn)展。其中，歐盟的“地平線2020計(jì)劃”，于2019年10月，獲得290萬歐元（約合人民幣2256萬元）撥款。全球最大的“人造子宮”研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、荷蘭埃因霍芬理工大學(xué)奎德·歐（Guid Oei，音譯）領(lǐng)銜該項(xiàng)目。

“我們的‘人造子宮’不僅是個(gè)塑料袋或塑料盒。它是人類子宮的體外版，將具備孕育人類胎兒的所有條件?！笨隆W說，其團(tuán)隊(duì)研發(fā)系統(tǒng)自帶血液循環(huán)系統(tǒng)。胎兒臍帶會(huì)和人工胎盤相連，從而接受氧氣和營養(yǎng)。且，“人造子宮”安裝有各類傳感器，能模擬媽媽的體溫、心跳等生理特征。

在2018年荷蘭設(shè)計(jì)周上，荷蘭埃因霍芬理工大學(xué)教授奎德·歐（Guid Oei，音譯）展示“人造子宮”模型。/Next Nature Network

科學(xué)研究走得比想象快。

2021年3月17日，《自然》雜志在線發(fā)布以色列研究顯示，“人造子宮”和“人工胚胎”均有重大突破。人為干預(yù)的妊娠或已從“孕后期”拓展到“孕前期”。

《自然》發(fā)文稱，以色列魏茨曼科學(xué)研究所團(tuán)隊(duì)從母鼠體內(nèi)，取出孕育僅5天、由250個(gè)細(xì)胞組成的胚胎，置入“人造子宮”環(huán)境中。到第11天（即取出6天后），胚胎已出現(xiàn)所有的器官，能自己造血，心臟有跳動(dòng)，大腦發(fā)育完全，顯然是具有所有小鼠特征的胎兒。也就是說，胚胎已從細(xì)胞球變成高級(jí)胎兒。

一般，小鼠胎兒發(fā)育只需20天。11天時(shí)的小鼠胚胎相當(dāng)于5個(gè)月左右的人類胎兒。

圖片來源于MIT

研究通訊作者雅各布·漢納（Jacob Hanna）博士介紹，為了研制這套“人造子宮”系統(tǒng)，他們花了7年，但仍存在局限。

“將‘人造子宮’用于人類嬰兒，在技術(shù)層面面臨著很大的挑戰(zhàn)?！?019年3月，奎德·歐參加“人造子宮：夢想還是噩夢”研討會(huì)時(shí)說。

比如，截至目前已公開的“人造子宮”仍主要是“孵化器”，在孕育的最后階段扮演子宮，但不具備自然受精成型、全程孕育胎兒等功能。

其次，目前“人造子宮”技術(shù)尚未成熟。通過機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)、維護(hù)胎兒肺生理和循環(huán)，仍異于正常妊娠，存在致畸、死亡等風(fēng)險(xiǎn)。

2021年1月，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳出簡訊，稱其成功實(shí)施國內(nèi)首次“人造子宮”胎羊體外培育實(shí)驗(yàn)，經(jīng)由臍動(dòng)靜脈插管進(jìn)行體外支持。醫(yī)院體外支持中心ECMO團(tuán)隊(duì)亦有貢獻(xiàn)。

但過往研究顯示，ECMO使用中，可能出現(xiàn)代謝性酸中毒、進(jìn)行性低血壓等問題。

再次，“人造子宮”的核心組成部分是生物袋。設(shè)計(jì)時(shí)要盡可能解決無菌性、尺寸適應(yīng)性，以及空間、液體體積效率等問題?！霸谖覀兊膶?shí)驗(yàn)中，即使小鼠胚胎能活過11天，‘人造子宮’也面臨容不下快速增大的胚胎和足量羊水等問題?！毖鸥鞑肌h納表示。

最后，嬰兒血管的直徑會(huì)限制“人造子宮”的使用?！叭嗽熳訉m”的插管必須與嬰兒血管相連，但嬰兒越小，其血管就越小，且厚度可能不夠穩(wěn)定插管。截至目前，“人造子宮”使用較多的受試體是胎兒羔羊，亦是考慮到其血管等生理結(jié)構(gòu)特性。

“在發(fā)展到人類臨床試驗(yàn)前，我們還需要對靈長類動(dòng)物進(jìn)行大量研究?！庇性u(píng)論稱，對于胎齡22-24周的早產(chǎn)兒，現(xiàn)有“人造子宮”技術(shù)可能用不上。對24周以上的早產(chǎn)兒，“人造子宮”是否能取得更高收益，依舊是個(gè)謎。

2014年10月，瑞典一名36歲婦女成為世界上首個(gè)接受子宮移植并產(chǎn)下寶寶的女性。/Next Nature Network

“人造子宮”適合誰？

在純靠機(jī)器維持的“人造子宮”外，也有學(xué)者在鉆研“再生子宮”。

2001年，美國康奈爾大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)和不孕癥中心華裔教授劉洪清（Hung-Ching Liu）“入局”。兩年后，其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)文稱，用可生物分解的膠原和軟骨素，先搭出子宮形狀的桁架。然后，在上面種植子宮內(nèi)膜細(xì)胞，注入激素等“營養(yǎng)成分”。經(jīng)過一段時(shí)間培養(yǎng)，桁架自然分解。那些被種植的子宮內(nèi)膜細(xì)胞生成簡易的“再生子宮”。

此后，研究團(tuán)隊(duì)將受精卵注入“再生子宮”中。部分胚胎成功著床、生長。但因?yàn)閭惱碓颍咛シN植后的第6天，實(shí)驗(yàn)終止。后續(xù)鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該簡易子宮可以實(shí)現(xiàn)胚胎著床，但不足以維系其后續(xù)的正常發(fā)育。老鼠沒足月就因畸形而死亡。

劉洪清教授的實(shí)驗(yàn)室位于美國紐約。在這間略顯擁擠的房間里，她搭建出“再生子宮”。圖片攝于2005年。/PopSci

2011年，劉洪清帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，用“再生子宮”培育人類胚胎達(dá)10天。

9年后，美國維克森林再生醫(yī)學(xué)研究所宣布“再生子宮”又一進(jìn)展：使用生物工程技術(shù)制造子宮組織，修復(fù)兔子子宮，使其成功懷孕，并足月分娩、產(chǎn)下存活后代。

不少媒體跟進(jìn)報(bào)道，稱此為“突破性進(jìn)展”。還有科學(xué)家提出更大膽的設(shè)想，既然能“修”，下一步就是“能造”，這或能實(shí)現(xiàn)“讓男人傳宗接代”。

但劉洪清教授清晰地告訴媒體：“（我的研究）不想為那些不想懷孕的婦女制造子宮。只服務(wù)于那些子宮功能受損而無法擁有自己孩子的女性?！?/p>

2021年，“一條”發(fā)布調(diào)查稱，在支持“機(jī)器完全代替母體”的受訪者中，91.5%是“因?yàn)樯眢w原因，無法得到一個(gè)健康的孩子”。其中包括不孕不育、高齡生產(chǎn)危機(jī)、嬰兒器官發(fā)育不完全。輔助生殖（人工授精或試管嬰兒）也能助其圓夢，但并非萬能手段。我國高齡產(chǎn)婦的生育率明顯上漲。而輔助生殖的成功率與年齡有極大關(guān)系。相較35歲以下者，38-40歲者的輔助生殖新鮮周期活產(chǎn)率下降50%，44歲以上患者的活產(chǎn)率僅1%。

奎德·歐也對“人造子宮”的臨床應(yīng)用有過明確闡述：只服務(wù)于極度早產(chǎn)嬰兒，提高存活率。

臨床數(shù)據(jù)顯示，超70%的早產(chǎn)兒出生在妊娠34-36周間。出生于妊娠22周前的嬰兒幾乎沒有生存機(jī)會(huì)。妊娠22-23周出生者僅能獲得0.07%的存活率。若進(jìn)入24周后，其生存幾率將顯著提升。

“因?yàn)閭惱?、宗教、信仰等，我們不想讓自己的模型，去服?wù)不想生育的婦女?！笨隆W表示，全球各大“人造子宮”研究都面臨著質(zhì)疑，包括“人造子宮”有沒有違背自然規(guī)律？當(dāng)“生育”這件事從自然過程變?yōu)榧夹g(shù)過程，是不是對生命的操縱？在“機(jī)器完全代替母體”的孕育過程中，能不能、以及何時(shí)可行流產(chǎn)？當(dāng)強(qiáng)權(quán)者掌握生育技術(shù)，是否會(huì)造就《美麗新世界》，在胚胎時(shí)期就決定優(yōu)勝劣汰？

現(xiàn)在，是時(shí)候像審視基因編輯技術(shù)那樣，審視“人造子宮”技術(shù)嗎？

資料來源：

1.Is artificial-womb technology a tool for women’s liberation?. aeon

2.On the History of the Artificial Womb. JSTOR Daily

3.胚胎實(shí)驗(yàn)，為什么要遵從14天原則？. 返撲

4.人造子宮最新進(jìn)展，未來解決早產(chǎn)和不孕難題. 動(dòng)脈網(wǎng)

5.1996 - First Artificial Womb Experimented. Next Nature Network

6.Artificial Womb: the Timeline. Next Nature Network

7.Artificial womb raises hope for premature babies. TOHOKU UNIVERSITY

8.Artificial Wombs. popsci

來源：醫(yī)學(xué)界

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