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提起黃體酮，或者孕酮，媽媽和孕媽媽們（以及負(fù)責(zé)人的爸爸們）應(yīng)該都非常熟悉。孕媽媽們甚至非常關(guān)心這個(gè)指標(biāo)的變動(dòng)。

因?yàn)樗摹耙慌e一動(dòng)”可能關(guān)系到腹中胎兒是否會(huì)早產(chǎn)。

在臨床上，黃體酮作為預(yù)防早產(chǎn)的藥物，已經(jīng)使用了60年了。但是，關(guān)于黃體酮是否真的能預(yù)防早產(chǎn)，目前仍存在爭(zhēng)議。

近日，由英國(guó)約克大學(xué)Lesley A Stewart教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果[1]。

結(jié)果表明，對(duì)于陰道給藥和17-OHPC對(duì)單胎妊娠而言，與安慰劑處理相比，經(jīng)陰道給予黃體酮，以及肌肉注射17-OHPC都可以降低極早產(chǎn)（<34周）的風(fēng)險(xiǎn)（22%），還可能會(huì)降低圍產(chǎn)期死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，并降低嚴(yán)重的新生兒并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是，在多胎妊娠的受試群體中，無(wú)論是經(jīng)陰道給藥黃體酮還是17-OHPC，都無(wú)法顯著降低超早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

論文首頁(yè)截圖

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義[2]，早產(chǎn)指的是嬰兒在懷孕未滿37周時(shí)出生。這是一種發(fā)病率高達(dá)10.6%的懷孕并發(fā)癥，每年影響著大約一千四百萬(wàn)個(gè)新生的嬰兒寶寶。

在沒(méi)有做好充足的準(zhǔn)備下離開(kāi)媽媽的庇護(hù)，嬰兒寶寶可能會(huì)面臨各種各樣的健康問(wèn)題：他們會(huì)比正常出生的寶寶更易感染疾病而早早離世，也可能會(huì)患有長(zhǎng)期影響生活質(zhì)量的疾病，例如癲癇、中風(fēng)、認(rèn)知缺陷、失明或失聰?shù)萚3，4]。

那么，早產(chǎn)是如何發(fā)生的？究竟什么樣的媽媽更容易面臨早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)呢？這里就需要介紹一下黃體酮這個(gè)激素。黃體酮又稱孕酮、黃體激素，是孕激素的一種，由于它能夠保護(hù)女性子宮內(nèi)膜，在媽媽?xiě)言袝r(shí)給子宮以一定的支撐和保障，因此，黃體酮激素在女性體內(nèi)的水平對(duì)媽媽?xiě)阎鴮殞毜倪^(guò)程非常重要。

臨近分娩時(shí)，黃體酮激素在體內(nèi)，尤其是子宮及生殖系統(tǒng)中的水平會(huì)大幅度下降，導(dǎo)致子宮失去了維持其鎮(zhèn)定的支撐，進(jìn)而劇烈收縮，引起分娩[5]。

如果因?yàn)榉N種原因，在未滿40周時(shí)，黃體酮激素就已經(jīng)開(kāi)始衰退，那么就會(huì)引起早產(chǎn)。

由于維持黃體酮水平處于一個(gè)穩(wěn)定的高位狀態(tài)對(duì)于懷孕的媽媽來(lái)講非常重要，早在1960年代，就有科學(xué)家提出，是否可以通過(guò)從外部給予合成的黃體酮激素，進(jìn)而避免這種激素的大幅度減退，從而避免早產(chǎn)的發(fā)生呢？答案是可行的，但是其臨床效果一直未能達(dá)到穩(wěn)定的療效。

天然黃體酮是由天然植物中提取出的具有和人類(lèi)自身產(chǎn)生的黃體酮結(jié)構(gòu)相似的化合物，而以17-OHPC這種化合物為代表的半合成類(lèi)孕激素，通常具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)[6]。

以上兩種化合物常常被用來(lái)預(yù)防早產(chǎn)，區(qū)別在于，天然黃體酮往往以陰道內(nèi)給藥（栓劑或凝膠），口服給藥方式相對(duì)少見(jiàn)，而17-OHPC則是一種需要每周注射一次的注射劑。

2003年，Meis及其團(tuán)隊(duì)和Da Fonseca及其團(tuán)隊(duì)分別發(fā)現(xiàn)，在有早產(chǎn)歷史的女性中，分別給予陰道內(nèi)給藥的孕激素或注射17-OHPC都能降低早產(chǎn)的再發(fā)生率；Hassan及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，孕激素陰道凝膠可以降低在孕晚期宮頸長(zhǎng)度較短的女性中，早產(chǎn)發(fā)生在33周以前的概率。

盡管形式一片向好，但后續(xù)的研究卻無(wú)法重復(fù)上述臨床研究結(jié)果，表明早產(chǎn)的發(fā)生率與新生兒的死亡率在不同給藥方式的處理下并無(wú)顯著性差異[7]。

給予黃體酮處理的女性可以降低早產(chǎn)的百分比[8]

考慮到在以往的研究中大多數(shù)研究集中在研究單一激素，或給藥形式對(duì)特定風(fēng)險(xiǎn)人群的影響[9-14]，Stewart教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)將范圍擴(kuò)大至所有激素形式對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)人群的影響。

通過(guò)對(duì)多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)和臨床試驗(yàn)的信息匯總，歸納出最全面的獨(dú)立個(gè)體數(shù)據(jù)分析結(jié)果。據(jù)了解，EPPPIC是目前為止已知最為龐大的個(gè)體數(shù)據(jù)參與的薈萃分析，能夠提供最為全面的預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)的不同方式之間的比較結(jié)果。

這個(gè)研究選取了多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這些試驗(yàn)均比較了在無(wú)癥狀卻有較高早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的人群中，給予孕激素處理與安慰劑的結(jié)果差異，或是不同方式給予孕激素的結(jié)果差異。

研究人員對(duì)每個(gè)可行的臨床試驗(yàn)都獲取了個(gè)體水平的數(shù)據(jù)，并統(tǒng)一進(jìn)行記錄和錄入。臨床試驗(yàn)的結(jié)果可分為早產(chǎn)（37周前）、極早產(chǎn)（34周前）及孕中期早產(chǎn)（28周前）。

分析陰道內(nèi)給藥、17-OHPC肌注和口服孕激素給藥等三種方式對(duì)結(jié)果的影響，并針對(duì)單胎妊娠及多胎妊娠都進(jìn)行了記錄。數(shù)據(jù)由R分析軟件進(jìn)行處理，研究不同因子在不同參數(shù)下對(duì)結(jié)果的影響力。

本研究經(jīng)過(guò)多輪篩選，最終確認(rèn)了31個(gè)臨床試驗(yàn)，共計(jì)11644名受試者和16185名出生的嬰兒。

試驗(yàn)流程

對(duì)于陰道給藥和17-OHPC對(duì)單胎妊娠的影響，結(jié)果表明，與安慰劑處理相比，經(jīng)陰道給予黃體酮，以及肌肉注射17-OHPC都可以降低極早產(chǎn)（<34周）的風(fēng)險(xiǎn)（22%），還可能會(huì)降低圍產(chǎn)期死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，并降低嚴(yán)重的新生兒并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

但具體是陰道內(nèi)給予黃體酮還是17-OHPC注射更有效果，本研究并未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。經(jīng)口服給藥黃體酮的受試者數(shù)據(jù)表明，口服黃體酮也可以降低超早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

陰道給藥及17-OHPC肌肉注射對(duì)于單胎妊娠主要預(yù)期臨床試驗(yàn)結(jié)果

除此之外，這個(gè)研究還對(duì)另一個(gè)參數(shù)進(jìn)行了分析，這個(gè)參數(shù)就是宮頸長(zhǎng)度。有些準(zhǔn)媽媽們?cè)谠袡z時(shí)可能有查過(guò)這個(gè)參數(shù)，因此對(duì)它較為熟悉。

為什么要研究宮頸長(zhǎng)度呢？它是醫(yī)生用來(lái)篩查準(zhǔn)媽媽是否屬于早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)人群的重要手段之一。宮頸長(zhǎng)度越短，發(fā)生早產(chǎn)的可能性就越高。要注意的是，并不是說(shuō)宮頸長(zhǎng)度短的話就一定會(huì)發(fā)生早產(chǎn)，數(shù)據(jù)表明，這類(lèi)人群中，75%的準(zhǔn)媽媽們并沒(méi)有發(fā)生早產(chǎn)的情況[15]。

根據(jù)臨床試驗(yàn)的分析結(jié)果，宮頸長(zhǎng)度短的女性群體，受藥物帶來(lái)的有益影響更多，宮頸長(zhǎng)度超過(guò)30mm后，藥物帶來(lái)的作用差異性不大。

除了宮頸長(zhǎng)度外，多胎妊娠（即雙胞胎，三胞胎等）也是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。多胎妊娠的早產(chǎn)概率要比單胎妊娠的早產(chǎn)概率高出7倍，因此，團(tuán)隊(duì)對(duì)多胎妊娠也進(jìn)行了研究。

在多胎妊娠的受試群體中，無(wú)論是經(jīng)陰道給藥黃體酮還是17-OHPC，都無(wú)法顯著降低超早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

陰道給藥及17-OHPC肌肉注射對(duì)于多胎妊娠主要預(yù)期臨床試驗(yàn)結(jié)果

與此同時(shí)，本研究還分析了給予不同藥物時(shí)，母體并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，給藥有可能會(huì)增加母體發(fā)生并發(fā)癥，例如早期破水，妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)（通常是由妊娠期高血壓和感染引起），但目前的臨床研究結(jié)果并不統(tǒng)一，因此還需要更進(jìn)一步的研究。

總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于單胎妊娠、含高風(fēng)險(xiǎn)因素的準(zhǔn)媽媽們來(lái)說(shuō)，陰道內(nèi)給予黃體酮或是肌肉注射17-OHPC都是臨床證明預(yù)防早產(chǎn)（34周前）有效果的方式，但二者并沒(méi)有顯著差別；這兩種給藥方案的效果對(duì)于宮頸長(zhǎng)度較短的孕媽來(lái)說(shuō)相對(duì)而言可能更有效。

那么對(duì)于曾經(jīng)有過(guò)早產(chǎn)史，或是宮頸長(zhǎng)度正常的孕媽?zhuān)€需要進(jìn)一步的研究證實(shí)在這二者中什么樣的藥物和給藥方式更加有效。另外，最簡(jiǎn)單易行的方式——口服黃體酮，其臨床效果沒(méi)有充足的證據(jù)表明其對(duì)于早產(chǎn)的有效性，因此，這種最能被大眾接受的給藥方式值得進(jìn)一步的探索。

由于預(yù)防早產(chǎn)的臨床給藥方案需要同時(shí)考慮收益及可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，媽媽們應(yīng)當(dāng)與醫(yī)生進(jìn)行全面而深入的討論，充分分析利弊，做出一個(gè)合理的選擇。

參考文獻(xiàn):

1. Stewart LA, Simmonds M, Duley L, Dietz KC, Harden M, Hodkinson A, Llewellyn A, Sharif S, Walker R, Wright K; EPPPIC group. Evaluating progestogens for prevention of preterm birth international collaborative (EPPPIC) individual participant data (IPD) meta-analysis: protocol. Syst Rev. 2017 Nov 28;6(1):235. doi: 10.1186/s13643-017-0600-x. PMID: 29183399; PMCID: PMC5706301.

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責(zé)任編輯丨BioTalker

原標(biāo)題：《《柳葉刀》：用了60多年的“保胎藥”，黃體酮預(yù)防早產(chǎn)的效果究竟如何？丨臨床大發(fā)現(xiàn)》

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