文/陳根

一直以來(lái)，脊髓損傷、腎病、帕金森、漸凍癥等疾病，都是困擾醫(yī)學(xué)界的難題，也給患者帶來(lái)極大痛苦，而能為這些疾病帶來(lái)突破性治療進(jìn)展的，非干細(xì)胞治療莫屬。在干細(xì)胞研究和治療中，細(xì)胞和細(xì)胞之間通過(guò)間質(zhì)連接在一起形成細(xì)胞團(tuán)，由于細(xì)胞內(nèi)基因的差異化表達(dá)，進(jìn)而形成了各類(lèi)器官和組織。

與傳統(tǒng)2D細(xì)胞培養(yǎng)模式相比，3D培養(yǎng)的類(lèi)器官包含多種細(xì)胞類(lèi)型，能夠形成具有功能的“微器官”，而這除了幫助研究人員通過(guò)利用動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行疾病研究和藥物開(kāi)發(fā)外，還為移植器官短缺這一嚴(yán)重問(wèn)題帶來(lái)了福音。

在干細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中，介導(dǎo)哺乳動(dòng)物產(chǎn)前和產(chǎn)后生長(zhǎng)的關(guān)鍵因子Igf1（insulin-like growth factor 1，胰島素樣生長(zhǎng)因子1）通過(guò)組織中廣泛表達(dá)的Igf1受體（Igf1r）發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)有絲分裂、抗凋亡和轉(zhuǎn)化途徑。Igf1r受損會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩，甚至新生兒死亡。

基于此，來(lái)自東京大學(xué)和斯坦福大學(xué)的研究人員在Cell Stem Cell發(fā)表論文，證明小鼠宿主胚胎中Igf1r的缺失營(yíng)造了一種“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)微環(huán)境”（cell-competitive niche），大大增加了種內(nèi)和種間嚙齒類(lèi)動(dòng)物嵌合體中的供體嵌合體。重要的是，Igf1r 缺失并不影響早期胚胎發(fā)育。

研究過(guò)程中，研究人員在小鼠胚胎中刪除了胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（Igf1r），并在幾個(gè)器官中創(chuàng)造了一個(gè)允許的“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)微環(huán)境”，通過(guò)對(duì)該小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)供體細(xì)胞主要在 Igf1r 缺失的小鼠胚胎中增殖。

研究人員認(rèn)為，可能的原因是敲除 Igf1r 后，能夠在多個(gè)器官中創(chuàng)造一種競(jìng)爭(zhēng)性的微環(huán)境，從而使得小鼠種內(nèi)和小鼠/大鼠種間供體的嵌合體從胚胎第11天開(kāi)始就不斷增加。

此外，從Igf1r缺失嵌合體的大體外觀和身體各部分比例的一致性來(lái)看，宿主和供體組織在發(fā)育過(guò)程是協(xié)調(diào)生長(zhǎng)的。而這種Igf1r敲除所營(yíng)造的競(jìng)爭(zhēng)性微環(huán)境使得小鼠嵌合體中幾乎完全誘導(dǎo)供體來(lái)源的器官。比如作者發(fā)現(xiàn)，在Igf1r缺失的小鼠中，供體細(xì)胞完全可以產(chǎn)生所有的腎和肺的完整組分。

同時(shí)，Igf1r缺失并不影響早期的胚胎發(fā)育過(guò)程，因此研究人員認(rèn)為，可以通過(guò)囊胚互補(bǔ)產(chǎn)生具有高水平器官嵌合體的種間胚胎，目前，通過(guò)囊胚互補(bǔ)的種間器官已經(jīng)成功在嚙齒動(dòng)物中產(chǎn)生，但是在進(jìn)化上更遙遠(yuǎn)的物種中還沒(méi)有成功，還有待進(jìn)一步的探索。

這一觀察提出了細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)微環(huán)境促進(jìn)體內(nèi)器官產(chǎn)生的新概念，或?qū)⒃谖磥?lái)為人類(lèi)器官移植帶來(lái)重大貢獻(xiàn)。