原創(chuàng) 中信出版社 華山感染

有一類藥物，相信大家這一輩子都會(huì)或多或少地接觸到，那就是抗生素！

從小的皮膚感染到細(xì)菌性肺炎，抗生素一直為大家的健康保駕護(hù)航，戰(zhàn)勝侵入人體的致病菌！

什么是抗生素？

抗生素一般指能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)或殺死細(xì)菌的一類藥物，是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）所生的具有抑制其他微生物生長(zhǎng)、生存的一種代謝產(chǎn)物。

1928年，人類才首次發(fā)現(xiàn)抗生素，它首次被應(yīng)用于人體，距今也不到八十年。但是就在這不到一個(gè)世紀(jì)的時(shí)間里，抗生素將人類平均壽命至少提高了十年以上。

而人類邁入“抗生素時(shí)代”的標(biāo)志，是1928年青霉素的發(fā)現(xiàn)。

二戰(zhàn)是人類歷史上最殘酷最可怕的戰(zhàn)爭(zhēng)，但是在烈火與焦土之間也閃爍著文明的輝光。

說到二戰(zhàn)中決定歷史進(jìn)程的發(fā)明，你可能會(huì)想到能頃刻摧毀一座城市的原子彈。

日本長(zhǎng)崎原子彈爆炸現(xiàn)場(chǎng)

但是在戰(zhàn)爭(zhēng)中奪走最多生命的卻不是敵人的武器，而是疾病或者重傷不治，對(duì)此原子彈也無能為力。

真正改變?nèi)祟惷\(yùn)的是一種小小藥物——青霉素。

英國(guó)首相丘吉爾說，青霉素是二戰(zhàn)期間最偉大的發(fā)明。

1944年，青霉素的快速和大批量生產(chǎn)已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)，此時(shí)，二戰(zhàn)進(jìn)入最后的攻堅(jiān)階段，戰(zhàn)事一如既往的殘酷。但不同的是，此時(shí)盟軍所有參戰(zhàn)的野戰(zhàn)醫(yī)院和醫(yī)療分隊(duì)都得到了充足的青霉素供應(yīng)，也就是在這時(shí)，青霉素被盟軍士兵親切地稱為“救命藥”，并因此名滿天下。

盟軍宣傳畫，畫上印有如下標(biāo)語：

感謝盤尼西林（青霉素），它讓傷兵安然返家

戰(zhàn)后，青霉素得到了更廣泛的應(yīng)用，拯救了數(shù)以千萬人的生命。

而我們?nèi)缃袼究找姂T的青霉素，從最初被發(fā)現(xiàn)到終于實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，很是經(jīng)歷了一番波折。

01

偶然的污染

青霉素的發(fā)現(xiàn)帶有傳奇色彩。

出生于1881年的英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明又矮又瘦，喜歡把胡子刮得干干凈凈。他過于靦腆，以至于他的學(xué)生不得不竭力豎起耳朵，才能聽清他講課的內(nèi)容。

亞歷山大·弗萊明

弗萊明是英國(guó)圣瑪麗醫(yī)院接種部的核心團(tuán)隊(duì)成員，曾在一戰(zhàn)期間擔(dān)任軍醫(yī)，與細(xì)菌進(jìn)行過多年抗?fàn)帯?918 年11 月，第一次世界大戰(zhàn)結(jié)束，對(duì)他而言，對(duì)抗病原體的戰(zhàn)爭(zhēng)才剛剛開始，他回到圣瑪麗醫(yī)院繼續(xù)他的研究。

1928年8月，弗萊明去度假的時(shí)候，由于粗心大意，他忘記收拾幾個(gè)含葡萄球菌的皮氏培養(yǎng)皿，將它們留在了圣瑪麗醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室的長(zhǎng)凳上。結(jié)果當(dāng)他9月3日度假回來的時(shí)候，他發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)皮氏培養(yǎng)皿因?yàn)橐簧缺慌既淮蜷_的窗戶而受到了污染。令人吃驚的是，在被真菌污染的地方周圍的環(huán)狀區(qū)域內(nèi)，葡萄球菌全部消失了，顯然是有什么東西殺死了葡萄球菌。

青霉

接下來的幾個(gè)星期，弗萊明一直在培養(yǎng)這種真菌——特異青霉菌。從專業(yè)的角度來說，特異青霉菌是一種霉菌（在英國(guó)，“霉菌”指微小的多細(xì)胞真菌，呈絲狀，外表看起來毛茸茸的。單細(xì)胞的真菌被稱為“酵母菌”）。這種霉菌可以制造殺死葡萄球菌的物質(zhì)，弗萊明在1929年3月發(fā)表的《論青霉菌培養(yǎng)物的抗菌作用，尤其是在B型流感嗜血桿菌分離樣本中的應(yīng)用》一文中首次將這種物質(zhì)命名為“青霉素”。

無巧不成書。一次意外打開的窗戶，一次偶然的污染，成就了一個(gè)偉大的發(fā)現(xiàn)。

弗萊明在培養(yǎng)皿觀察到霉菌殺死細(xì)菌時(shí)所做的原始記錄

后續(xù)的測(cè)試中，弗萊明確認(rèn)了青霉菌的效用范圍：青霉素汁不僅可以殺死葡萄球菌，還可殺死鏈球菌及大量的其他菌種，但對(duì)另外一些菌種沒有效果，比如傷寒桿菌。他還確認(rèn)，青霉素對(duì)非細(xì)菌性細(xì)胞無害。

但是弗萊明一直無法解決青霉素的不穩(wěn)定性問題：在將青霉素培養(yǎng)液蒸發(fā)、濃縮成藥漿之后的幾天之內(nèi)，有時(shí)候甚至是幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)，它就失去了效用。弗萊明的發(fā)現(xiàn)陷入了死胡同。

02

貧窮難不倒手藝人

1937年，在牛津大學(xué)鄧恩病理學(xué)院，藥理學(xué)家霍華德·弗洛里決心要帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)攻克這一難題。弗洛里麾下有杰出的生物化學(xué)家厄恩斯特·錢恩，他負(fù)責(zé)解析青霉素結(jié)構(gòu)。

霍華德·弗洛里（左），厄恩斯特·錢恩（右）

鄧恩病理學(xué)院除了有英國(guó)首個(gè)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，技術(shù)特別先進(jìn)之外，還有一個(gè)獨(dú)特之處——特別窮。

科學(xué)研究離不開資金支持。弗洛里的團(tuán)隊(duì)依賴個(gè)人、基金會(huì)的不定期捐贈(zèng)，以及英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)的有限補(bǔ)貼。在世界范圍的經(jīng)濟(jì)大蕭條期間，沒有人能稱得上慷慨。

他們迫切需要提升青霉菌抗菌物質(zhì)的產(chǎn)量以供研究，但他們卻沒有足夠的資金購(gòu)置實(shí)驗(yàn)設(shè)備。

恰在此時(shí)，才華橫溢的機(jī)械家諾曼·希特利閃亮登場(chǎng)。他“在生物和生物化學(xué)方面受過良好的訓(xùn)練，精通在光學(xué)、玻璃加工、金屬加工、水暖、木工方面的技術(shù)工藝，并掌握了必要的電氣技能”，最重要的一點(diǎn)是，“他能夠即興在盡可能短的時(shí)間內(nèi)巧妙地利用已被廢棄的實(shí)驗(yàn)設(shè)備或者家用器具來完成工作”。

早期的青霉素萃取裝置

希特利為了節(jié)約資金千方百計(jì)地自行制造實(shí)驗(yàn)設(shè)備，弗洛里在省錢方面也毫不遜色，他想盡辦法向各個(gè)基金會(huì)申請(qǐng)資金。弗洛里絕不亂花一分一厘，無論在哪里看到的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，他都會(huì)收集起來。弗洛里為了每年節(jié)約25英鎊，甚至關(guān)停了鄧恩病理學(xué)院的電梯。

鄧恩病理學(xué)院的餡餅盤和烤盤莫名其妙地從廚房消失了。拉德克利夫醫(yī)院的16個(gè)便盆也突然不見了。它們都神不知鬼不覺地出現(xiàn)在了鄧恩病理學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室里。

即使在資金預(yù)算嚴(yán)重不足的情況下，鄧恩病理學(xué)院的研究項(xiàng)目也獲得了進(jìn)展，而且進(jìn)展速度驚人。

在不斷嘗試各種培養(yǎng)材料和自己動(dòng)手自作實(shí)驗(yàn)器材的過程中，希特利確定了培養(yǎng)青霉菌的最佳方案，將青霉菌制造菌汁的時(shí)間從3周縮短到了10天。1940年3月，希特利大大提升了霉菌汁產(chǎn)量，而且抗菌活性非常穩(wěn)定，在室溫下可以保持至少11天。這批萃取液中的青霉素含量從弗萊明時(shí)的百萬分之一，提升到了0.02%。

希特利制造的青霉素菌汁過濾機(jī)

1940年年初錢恩用新的青霉素萃取液完成的大量實(shí)驗(yàn)證明，青霉素既不可能是“殺菌酶”，也不可能是任何一種蛋白質(zhì)，這是一種能夠殺死病原體卻不會(huì)傷害宿主的物質(zhì)。這一消息引起了醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。

1940年5月25日上午11點(diǎn)，弗洛里讓8只老鼠感染了化膿性鏈球菌。研究人員給其中四只老鼠注射了不同劑量的青霉素。5月26日凌晨4點(diǎn)，控制組的四只老鼠全部死亡。

而另外四只接受青霉素治療的老鼠全部活了下來。

5月25日實(shí)驗(yàn)的成功鼓舞了鄧恩病理學(xué)院團(tuán)隊(duì)的每一位科學(xué)家。在接下來的幾天里，弗洛里團(tuán)隊(duì)在老鼠身上的幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均獲得了更大的成功。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青霉素的活性成分占比即使被稀釋到百萬分之一后，仍然能夠抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，這使其抗菌性能比磺胺類藥物至少?gòu)?qiáng)20倍。

這一發(fā)現(xiàn)也讓人喜憂參半。一方面，青霉素可能是迄今為止人們所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)大、最有效的藥物；另一方面，它又是最難生產(chǎn)的藥物之一。

弗洛里認(rèn)為，到了將實(shí)驗(yàn)成果公之于眾的時(shí)候了。1940年8月24日出版的《柳葉刀》，在正中間的位置刊登了一篇即將改變整個(gè)世界的論文——《作為一種化學(xué)治療藥物的青霉素》。

《作為一種化學(xué)治療藥物的青霉素》

1941年1月，希特利的青霉素工廠已經(jīng)制造出足夠用于人體實(shí)驗(yàn)的青霉素。在癌癥晚期的病人身上，他們驗(yàn)證了青霉素的安全性；在細(xì)菌感染者身上，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)藥量足夠多的時(shí)候，青霉素就會(huì)發(fā)揮作用。

弗洛里估計(jì)下一輪臨床實(shí)驗(yàn)所需的青霉素用量為一千克，然而沒有一個(gè)英國(guó)大學(xué)實(shí)驗(yàn)室有能力制造這么多的青霉素，英聯(lián)邦的任何一家化工企業(yè)也做不到。當(dāng)時(shí)二戰(zhàn)正處于白熱期，法國(guó)被德國(guó)占領(lǐng)，德國(guó)、日本和意大利都是敵對(duì)國(guó)，只有一個(gè)國(guó)家可以考慮。

——美國(guó)。

03

大洋彼岸的機(jī)遇

1941年6月27日，在洛克菲勒基金會(huì)的支持下，弗洛里和希特利前往美國(guó)。事實(shí)上，在《柳葉刀》那篇文章發(fā)表之后，美國(guó)就已經(jīng)有人開始重視青霉素了。

7月，弗洛里和希特利到達(dá)了美國(guó)農(nóng)業(yè)研究金字塔頂端的最高級(jí)別實(shí)驗(yàn)室——位于皮奧里亞的北部實(shí)驗(yàn)室。在這里，將鄧恩病理學(xué)院團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室過程轉(zhuǎn)化為工業(yè)過程的三個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)得以實(shí)現(xiàn)：第一，找到青霉菌中青霉素產(chǎn)量最高的菌株；第二，找到加速青霉菌生長(zhǎng)的方法；第三，改進(jìn)發(fā)酵技術(shù)，增加霉菌汁的產(chǎn)出量。

不久之后，一個(gè)巨大推力出現(xiàn)了：1941年12月7日，日本偷襲了美國(guó)珍珠港。

珍珠港事件

戰(zhàn)爭(zhēng)的到來讓美國(guó)政府立刻意識(shí)到：在戰(zhàn)火中負(fù)傷的美國(guó)大兵需要大量的青霉素來抵抗傷口感染，這種不起眼的藥物能大大降低美國(guó)士兵的死亡率。

于是，隨著戰(zhàn)爭(zhēng)的爆發(fā)，青霉素項(xiàng)目成為全國(guó)的當(dāng)務(wù)之急，幾乎所有與藥用化合物沾邊的企業(yè)都應(yīng)邀提出資格審議申請(qǐng)，在美國(guó)軍工生產(chǎn)委員會(huì)（WPB）的主持下，從175家提交申請(qǐng)的醫(yī)藥制藥公司中挑選出17家公司，馬力全開，全力研發(fā)和生產(chǎn)青霉素。

在戰(zhàn)爭(zhēng)的壓力和巨大的商業(yè)利潤(rùn)推動(dòng)下，青霉素在美國(guó)迅速實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。青霉素項(xiàng)目創(chuàng)造了一個(gè)全新的行業(yè)，也將創(chuàng)造一批有史以來盈利最豐厚的公司，青霉素項(xiàng)目改變了美國(guó)的企業(yè)格局，每一家與美國(guó)科學(xué)研究與發(fā)展局（OSRD）簽合同的公司的發(fā)展速度都會(huì)很快超越其同行企業(yè)。

二戰(zhàn)期間，醫(yī)藥公司用于生產(chǎn)青霉素的培養(yǎng)皿

1941年年底，洛克菲勒基金會(huì)和英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)都失去了對(duì)青霉素項(xiàng)目的掌控權(quán)，青霉素項(xiàng)目主要掌控在OSRD 、美國(guó)的制藥公司及美國(guó)農(nóng)業(yè)部的手里。

1943年5月，當(dāng)OSRD和WPB為諾曼底登陸日所需的青霉素額外核準(zhǔn)了16家新制藥廠，以生產(chǎn)青霉素的時(shí)候，僅東線戰(zhàn)場(chǎng)，已經(jīng)有3萬名納粹德國(guó)的國(guó)防軍士兵死于戰(zhàn)爭(zhēng)，其中大部分人死于膿毒性傷口感染。

反觀盟軍，到了1944年“諾曼底登陸”的時(shí)候，已經(jīng)可以配備3000億單位、10萬劑的青霉素了，這些青霉素也挽救了成千上萬士兵的生命。

美軍醫(yī)務(wù)人員為轉(zhuǎn)運(yùn)途中的傷員注射青霉素，防止傷口感染發(fā)炎

1945年12月，當(dāng)弗洛里和亞歷山大·弗萊明、厄恩斯特·錢恩同時(shí)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的時(shí)候，青霉素已經(jīng)挽救了幾萬（也許是幾十萬）人的性命。

除此之外，青霉素的發(fā)現(xiàn)還給科學(xué)家們提供的新的方向，并分離出更多不同種類的抗生素，而隨著研究的進(jìn)展，人類對(duì)細(xì)菌致病的原理、抗生素抗感染的原理有了更深的理解。

在青霉素誕生之后，人類才真正開始進(jìn)入“抗生素時(shí)代”。全人類的命運(yùn)，真真正正地被徹底改變。

本文取材于《抗生素的故事：一顆改變?nèi)祟惷\(yùn)的藥丸》一書

[美]威廉·羅森（William Rosen） 著；

陳小紅 譯；

阮巧玲 審校

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