原創(chuàng) 柳葉刀 柳葉刀TheLancet

《柳葉刀》（The Lancet）近日發(fā)表牛津新冠疫苗試驗(yàn)的中期分析結(jié)果，研究證實(shí)該疫苗具有良好的安全性，能有效抗擊有癥狀的新冠肺炎。目前尚不能評(píng)估疫苗的保護(hù)期，需要進(jìn)一步的證據(jù)來(lái)確定保護(hù)的持續(xù)時(shí)間以及是否需要額外給予加強(qiáng)針疫苗。

? 第一項(xiàng)完整的中期分析結(jié)果證實(shí)，牛津新冠疫苗（AZD1222）具有良好的安全性，能有效抗擊有癥狀的新冠肺炎，迄今為止，牛津疫苗組未報(bào)告任何住院、重癥或死亡病例。

? 本研究首次揭示了牛津疫苗的臨床療效結(jié)果，基于英國(guó)和巴西3期試驗(yàn)（11,636人）的預(yù)先匯總分析，以及來(lái)自英國(guó)、巴西和南非4個(gè)試驗(yàn)總共23,745名受試者的安全性數(shù)據(jù)

《柳葉刀》（The Lancet）近日發(fā)表的牛津新冠疫苗試驗(yàn)的中期分析結(jié)果顯示，該疫苗可在70％的病例中預(yù)防癥狀性疾病——接種兩劑標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗的效力為62％，先給予一半標(biāo)準(zhǔn)劑量，再給予標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗的效力為90％ （在匯總分析中兩個(gè)試驗(yàn)隊(duì)列均已預(yù)先明確）。這是首個(gè)針對(duì)新冠疫苗療效的完整同行評(píng)議研究。

研究發(fā)現(xiàn)該疫苗安全性良好。在中位數(shù)為3.4個(gè)月的觀察期間，23,745名受試者中只有3名受試者經(jīng)歷了可能與疫苗有關(guān)的嚴(yán)重不良事件；疫苗組1例，對(duì)照組1例，另外1例尚未揭盲。所有受試者都已經(jīng)康復(fù)或處于康復(fù)過(guò)程中，并且仍然都在試驗(yàn)過(guò)程中。

該研究的作者、英國(guó)牛津大學(xué)的Dr Merryn Voysey表示：“本報(bào)告的結(jié)果展示了我們第一個(gè)中期分析的主要發(fā)現(xiàn)。在未來(lái)分析中，我們將利用更多可用的數(shù)據(jù)探究關(guān)鍵亞組的差異，例如老年人群、各種種族、不同的疫苗劑量和加強(qiáng)針疫苗的注射時(shí)間等，并確定哪些免疫應(yīng)答可提供免受感染或疾病的保護(hù)?！?[1]

本研究的通訊作者、英國(guó)牛津大學(xué)的Andrew Pollard教授認(rèn)為：“如果要實(shí)現(xiàn)對(duì)大流行的遏制，我們必須以前所未有的規(guī)模實(shí)現(xiàn)這些疫苗的許可、生產(chǎn)和部署，且易感染人群都能接種疫苗。我們的發(fā)現(xiàn)表明，我們疫苗的效力超過(guò)了衛(wèi)生當(dāng)局設(shè)定的閾值，可能對(duì)公共衛(wèi)生具有潛在影響?！?[1]

牛津疫苗使用的黑猩猩腺病毒病毒載體不能在人類中引起疾病，并表達(dá)新冠病毒刺突蛋白。這意味著疫苗將刺突蛋白的遺傳密碼傳遞到疫苗接種者的細(xì)胞中，繼而生成這種蛋白，并指導(dǎo)免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊病毒。既往試驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗可誘導(dǎo)抗體和T細(xì)胞免疫反應(yīng)，而且在18歲以上的成年人（包括老年人）中是安全的 [2]。

在這項(xiàng)新研究中，作者分析了來(lái)自英國(guó)、巴西和南非23,745名成年人的數(shù)據(jù)（每個(gè)國(guó)家分別為11,730名、10,002名和2,013名）。中期分析匯總了這些數(shù)據(jù)并進(jìn)行了分析，與分析單個(gè)試驗(yàn)相比，為疫苗的有效性和安全性結(jié)果提供了更高的精度，人們也因此更廣泛地了解了該疫苗在不同人群中的使用 [3]。

在試驗(yàn)中，一半的受試者接種了牛津疫苗，另一半的受試者為對(duì)照組，接受腦膜炎球菌結(jié)合疫苗或生理鹽水 [4]。該試驗(yàn)最初旨在評(píng)估單劑疫苗的效力，但英國(guó)1/2期研究在分析了免疫應(yīng)答數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)第二劑疫苗接種可增強(qiáng)免疫應(yīng)答，于是研究人員在試驗(yàn)方案中又增加了一次標(biāo)準(zhǔn)劑量接種，然后，在這項(xiàng)方案獲得批準(zhǔn)后，受試者就接種了第二劑疫苗。

牛津疫苗組的受試者接種了兩劑疫苗，每劑包含5x1010病毒顆粒（標(biāo)準(zhǔn)劑量）。但是，在英國(guó)的部分受試者（1,367人）首次接種一半標(biāo)準(zhǔn)劑量的疫苗（低劑量），第二劑接種標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗。這是因?yàn)楦髋呙缰g的定量方法結(jié)果不同。低劑量-標(biāo)準(zhǔn)劑量組不包含55歲以上的成年人，因?yàn)榈蛣┝恳呙绲慕臃N時(shí)間是試驗(yàn)的早期階段，即開(kāi)始招募老年受試者之前。

作者將有癥狀和無(wú)癥狀感染的病例數(shù)作為確定疫苗效力的指標(biāo)。

總體而言，大多數(shù)受試者的年齡在18-55歲之間（82％，19,588/23,745），因?yàn)樵囼?yàn)中后期才開(kāi)始招募56歲及以上的受試者，這些人群的數(shù)據(jù)將納入未來(lái)的試驗(yàn)分析中進(jìn)行研究。針對(duì)有癥狀疾病的疫苗效力分析包括11,636人的數(shù)據(jù)，其中有12％（1,418/11,636）是老年人，且大多數(shù)是白人（83％，9,625/11,636）。

試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的發(fā)現(xiàn)

研究人員對(duì)來(lái)自英國(guó)、巴西和南非所有23,745名受試者進(jìn)行了中位數(shù)為3.4個(gè)月的觀察，以監(jiān)測(cè)疫苗的安全性。在23,745名受試者中，168名在此期間共經(jīng)歷了175次嚴(yán)重不良事件，但172次事件與牛津疫苗或?qū)φ找呙鐭o(wú)關(guān)。對(duì)照組發(fā)生1例溶血性貧血，牛津疫苗組中發(fā)生1例可能與疫苗有關(guān)的橫貫性脊髓炎，南非還報(bào)道了1例重度發(fā)熱患者（> 40oC），該受試者尚未揭盲；該患者在沒(méi)有其他診斷的情況下迅速康復(fù)，也沒(méi)有住院治療。這3名受試者都已經(jīng)康復(fù)或正處于康復(fù)過(guò)程中，并且繼續(xù)參與試驗(yàn)。

對(duì)試驗(yàn)中的所有受試者的安全監(jiān)測(cè)仍在持續(xù)進(jìn)行。

疫苗治療有癥狀的新冠肺炎

該研究的主要結(jié)果是確定與對(duì)照組相比，在接種兩劑疫苗（第一劑為低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量，第二劑為標(biāo)準(zhǔn)劑量）的受試者中，有多少有癥狀的新冠病例（通過(guò)陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果確認(rèn)，并且受試者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促、氣味或味覺(jué)喪失等癥狀）。分析僅納入第二次疫苗接種14天后出現(xiàn)癥狀的病例，在英國(guó)和巴西的試驗(yàn)中總共有11,636名受試者。

在這11,636名受試者中，第二次接種疫苗超過(guò)14天后出現(xiàn)了131例有癥狀的新冠病例，包括疫苗組30例（0.5％，總5,807人），對(duì)照組101例（1.7％，總5,829人），相當(dāng)于疫苗效力為70％。

根據(jù)疫苗劑量對(duì)受試者進(jìn)行亞組分解后，發(fā)現(xiàn)在接受兩次標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗的受試者中，疫苗效力為62％【疫苗組27/4,440（0.6％），對(duì)照組71/4,455（1.6％）出現(xiàn)癥狀】，低劑量-標(biāo)準(zhǔn)劑量組顯示疫苗效力為90％【疫苗組3/1,367（0.2％），對(duì)照組30/1,374（2.2％）出現(xiàn)癥狀】。

作者應(yīng)同行評(píng)議的要求完成了探索性亞組分析，以研究低劑量-標(biāo)準(zhǔn)劑量組和兩針標(biāo)準(zhǔn)劑量組對(duì)有癥狀疾病的療效差異。這些是為了幫助了解亞組間的差異是否與劑量或其他因素有關(guān)，例如受試者年齡及兩劑疫苗注射之間的時(shí)間 [5]。他們發(fā)現(xiàn)，不論受試者年齡或兩次給藥的時(shí)間間隔如何，他們的分析均表明低劑量-標(biāo)準(zhǔn)劑量組的療效更高。然而，這些探索性分析也提出，隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，可獲得的數(shù)據(jù)會(huì)更多，人們將需要進(jìn)一步的研究。

55歲以上的受試者中有5例出現(xiàn)了癥狀，但由于病例數(shù)量過(guò)少，研究人員無(wú)法評(píng)估疫苗在老年人群中的效力。作者表示，這一分析將在將來(lái)完成。

Dr Voysey說(shuō):“為了評(píng)估疫苗的效力，我們需要在受試者中有足夠數(shù)量的新冠病例，從而證明疫苗正在保護(hù)他們免受疾病的侵害。由于老年受試者的招募晚于對(duì)年輕受試者的招募，因此這些隊(duì)列的觀察時(shí)間更少，并且積累新冠病例的時(shí)間也更少。這意味著我們必須等待更長(zhǎng)的時(shí)間才能獲得足夠的數(shù)據(jù)，通過(guò)更小的亞組實(shí)現(xiàn)良好的疫苗效力估測(cè)?！?[1]

無(wú)癥狀傳播

該試驗(yàn)還通過(guò)要求6,638名英國(guó)參與者完成每周一次的新冠檢測(cè)來(lái)衡量疫苗對(duì)無(wú)癥狀感染的防護(hù)。然而，值得注意的是，這些數(shù)據(jù)是次要結(jié)果 [6]，當(dāng)試驗(yàn)得到更多可用數(shù)據(jù)時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)需要確認(rèn)。

這項(xiàng)英國(guó)研究對(duì)6,638人進(jìn)行了每周一次的新冠檢測(cè)，共發(fā)現(xiàn)69例無(wú)癥狀患者，包括疫苗組29例（0.9％，總3,288人），對(duì)照組40例（1.2％，總3,350人），疫苗針對(duì)無(wú)癥狀傳播的效力為27％。

在低劑量-標(biāo)準(zhǔn)劑量組中，疫苗組7例（0.6％，總1,120人），對(duì)照組17例（1.5％，總1,127人）為無(wú)癥狀感染，疫苗針對(duì)無(wú)癥狀傳播的效力為59％ 。在給予兩次標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗的受試者中，疫苗組22/2168例（1％），對(duì)照組23/2223例（1％）為無(wú)癥狀感染，相當(dāng)于疫苗針對(duì)無(wú)癥狀傳播的效力為4％。

預(yù)防重癥

研究人員在所有23,745名受試者中對(duì)重癥和住院病例進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。從首次給藥后的21天起，10人因新冠住院治療，全部在對(duì)照組中，其中2例為重癥病例，包括1例死亡。這些也是次要結(jié)果，需要進(jìn)一步確認(rèn)。

本研究的共同作者、英國(guó)牛津大學(xué)的Sarah Gilbert教授寫道：“盡管新冠疫情在全球范圍內(nèi)傳播，但許多國(guó)家中仍有很大比例的人口尚未受到感染，也不具有免疫力。疫苗可能在提高免疫力、預(yù)防重癥和減輕健康危機(jī)方面發(fā)揮重要作用，因此令人鼓舞的是，在不久的將來(lái)可能會(huì)有一種以上有效疫苗獲得許可。在此，我們首次展示了一種腺病毒載體疫苗——自2009年以來(lái)一直在使用的一種疫苗技術(shù)——是有效的，并且可能有助于控制新冠肺炎大流行?！?[1]

作者指出，他們目前尚不能評(píng)估疫苗的保護(hù)期，因?yàn)槭状卧囼?yàn)于2020年4月開(kāi)始，而所有疾病的發(fā)作都在首次給藥后六個(gè)月內(nèi)發(fā)生。需要進(jìn)一步的證據(jù)來(lái)確定保護(hù)的持續(xù)時(shí)間以及是否需要額外給予加強(qiáng)針疫苗。

美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)彭博公共衛(wèi)生學(xué)院的Dr Maria Deloria Knoll和Dr Chizoba Wonodi（未參與此項(xiàng)研究）在相關(guān)評(píng)論文章中寫道：“牛津–阿斯利康（Oxford–AstraZeneca）與‘新冠肺炎疫苗全球獲取機(jī)制’（COVAX）達(dá)成的每劑2-3美元的協(xié)議為中低收入國(guó)家的公平可及性提供了廣闊的前景，相比之下，兩種報(bào)告了90％以上效力的mRNA疫苗的成本都很高。ChAdOx1 nCoV-19疫苗也可以使用常規(guī)的冷藏冷鏈，這非常重要，因?yàn)閮?chǔ)藏mRNA疫苗所需的超低溫冷凍機(jī)對(duì)許多國(guó)家和療養(yǎng)院等機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)難以負(fù)擔(dān)且不切實(shí)際。但是，在許多中低收入國(guó)家中，任何兩劑疫苗接種方案還面臨著其他挑戰(zhàn)，這些國(guó)家缺乏可以兩次輕松識(shí)別、定位和覆蓋疫苗接種目標(biāo)成年人的平臺(tái)。如果兩次疫苗注射所需的劑量不同，那么缺少正規(guī)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員工作就會(huì)變得更加復(fù)雜，但是可以通過(guò)創(chuàng)新的包裝和適當(dāng)?shù)淖兏芾韥?lái)減少錯(cuò)誤，從而解決以上問(wèn)題……因?yàn)槊媾R多種疫苗選項(xiàng)，國(guó)家免疫技術(shù)咨詢小組（National Immunization Technical Advisory Groups）在決定哪種疫苗適合什么環(huán)境時(shí)必須要考慮所有因素。疫苗效力是一個(gè)重要的考慮因素，但疫苗部署的實(shí)用性、社區(qū)人群的接受程度、接種效果的持續(xù)性、疫苗是否能減少感染、傳播和患病、疫苗在高風(fēng)險(xiǎn)人群中的效力和安全性等也需要納入考量。盡管在這些疫苗的遞送方面存在許多懸而未決的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，但我們很難不為本研究的發(fā)現(xiàn)而感到激動(dòng)，現(xiàn)在已經(jīng)有了3種安全有效的COVID-19疫苗，還有57種正處于臨床試驗(yàn)過(guò)程中。由于眾多疫苗制造商提供的大力支持，以及全球在疫苗生產(chǎn)、采購(gòu)和部署方面的合作與巨大的投入，到2021年，新冠疫苗很可能會(huì)推廣至世界上所有國(guó)家。也許到明年這個(gè)時(shí)候，我們每個(gè)人都能慶祝對(duì)SARS-CoV-2的全球控制?！盓ND

NOTES TO EDITORS

This study was funded by UK Research and Innovation, National Institutes for Health Research (NIHR), Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Bill & Melinda Gates Foundation, Lemann Foundation, Rede D’OR, Brava and Telles Foundation, NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Thames Valley and South Midland’s NIHR Clinical Research Network, and AstraZeneca. A full list of researchers and their institutions is available in the Article.

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[1] Quote direct from author and cannot be found in the text of the Article.

[2] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext and https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32466-1/fulltext

[3] A statistical analysis plan for the global pooled analysis of these studies was developed prior to data lock and analysis and finalised with extensive feedback from national and international regulators (see appendix).

[4] In the UK trial arm, meningococcal Group A, C, W and Y conjugate vaccine (MenACWY) was chosen as the control group vaccine to minimise the chance of accidental participant unblinding due to local or systemic reactions to the vaccine. The Brazilian arm of the trial used MenACWY as the control for the first dose and saline for the second dose. In the South African arm, participants randomised to the control group were administered saline solution.

[5] Participants were expected to receive the two injections four weeks apart, but because of the time required to review the data, update and agree the protocol with regulators, and with some manufacturing delays, most participants had delays in receiving their second vaccine. 53% of UK participants (1,459/2,741) in the low-dose/standard-dose group received a second dose at least 12 weeks after their first dose (median 84 days), and 0.8% (22/2,741) received a second dose within 8 weeks or less. For UK participants receiving two standard doses, the median time between doses was 69 days (approximately 10 weeks). However, in the Brazilian trial, the majority (2,493/4,088, 61%) of participants receiving two standard doses received a second dose within 6 weeks of the first dose (median 36 days).

[6] Secondary analyses are planned outcome measures that are not as important as the primary outcome measure but are still of interest in evaluating the effect of an intervention – see https://clinicaltrials.gov/ct2/help/glossary/secondary-outcome-measure

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