原創(chuàng) 孫滔、戴晉 全現(xiàn)在 收錄于話題#我們需要的趣聞與新知108個(gè)

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作者 | 孫滔、戴晉

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2009年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主拉馬克里希南表示：“這是蛋白質(zhì)折疊的驚人進(jìn)展，它解決了已經(jīng)困擾生物學(xué)家50多年的問題，比大家預(yù)期的要早幾十年。它將以多種方式從根本上改變生物學(xué)研究。”

阿爾法狗“生化版”來了，這次它出手的是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域。這個(gè)版本名為“阿爾法折疊”（AlphaFold），同樣來自谷歌旗下的“深度思維”（DeepMind）團(tuán)隊(duì)。

在剛剛結(jié)束的國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽（CASP）中，AlphaFold取得了革命性突破。在CASP的一系列測(cè)試中，AlphaFold獲得了92.4分，在最具挑戰(zhàn)的自由建模蛋白質(zhì)測(cè)試中也獲得87分。

CASP的打分機(jī)制是全局距離測(cè)試（GDT），以0到100分來衡量，其意思是，設(shè)定閾值內(nèi)，預(yù)測(cè)結(jié)果正確的百分比。按照業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)，如果競(jìng)賽成績(jī)達(dá)到90分，其預(yù)測(cè)結(jié)果就可以媲美實(shí)驗(yàn)室結(jié)果了。

全局距離測(cè)試。圖片：DeepMind網(wǎng)站視頻截圖

2005年，《科學(xué)》雜志在創(chuàng)刊125周年之際，將預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)列為125個(gè)最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題之一。

多年來，科學(xué)家只能通過核磁共振、X射線和冷凍電鏡技術(shù)來確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。他們需要反復(fù)試驗(yàn)，經(jīng)過持續(xù)數(shù)年的艱辛工作才能得到結(jié)果。同時(shí)這些實(shí)驗(yàn)設(shè)備極為昂貴，造價(jià)高達(dá)數(shù)百萬美元。

德國(guó)普朗克發(fā)展生物學(xué)研究所科學(xué)家安德烈·盧帕斯（Andrei Lupas）花了10年來破解一種細(xì)菌膜蛋白，窮盡已有工具均無果，而AlphaFold僅花了半個(gè)小時(shí)就得到了結(jié)果。

《科學(xué)》雜志引述盧帕斯看法稱：“他們不可能對(duì)此作弊，我不知道他們是怎么做到的?！?/p>

DeepMind博客上的一則贊譽(yù)來自拉馬克里希南（Venki Ramakrishnan，他是皇家學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)、2009年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）。拉馬克里希南表示：“這是蛋白質(zhì)折疊的驚人進(jìn)展，它解決了已經(jīng)困擾生物學(xué)家50多年的問題，比大家預(yù)期的要早幾十年。它將以多種方式從根本上改變生物學(xué)研究?！?/p>

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預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)有多難

經(jīng)過數(shù)億年進(jìn)化，蛋白質(zhì)成為已知結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜、功能最為強(qiáng)大的化學(xué)分子。這個(gè)復(fù)雜的大分子由氨基酸鏈構(gòu)成，就像珠子一樣排列成長(zhǎng)鏈。這條長(zhǎng)鏈會(huì)發(fā)生折疊，指的是氨基酸串打結(jié)、卷曲成三維結(jié)構(gòu)，使其發(fā)揮功能的過程。在每條蛋白質(zhì)的長(zhǎng)鏈上，每個(gè)氨基酸的位置決定了精確的三維結(jié)構(gòu)。

1972年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主克里斯蒂安·安芬森（Christian B. Anfinsen）在獲獎(jiǎng)感言中提出一個(gè)假設(shè)：理論上，氨基酸序列應(yīng)該完全決定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。此后近半個(gè)世紀(jì)，科學(xué)家們一直希望基于氨基酸序列來計(jì)算蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)示意圖。圖片：DeepMind

識(shí)別蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)極為困難，每個(gè)蛋白質(zhì)理論上存在的可能構(gòu)象都是天文數(shù)字。1969年，美國(guó)分子生物學(xué)家利文索爾（Cyrus Levinthal）指出，未折疊的多肽鏈有天文數(shù)量的自由度，比如一個(gè)由100個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，其理論上的錯(cuò)誤構(gòu)象多達(dá)3的198次方。而最大的蛋白質(zhì)，其氨基酸數(shù)量可多達(dá)上萬個(gè)。

然而每個(gè)蛋白質(zhì)一般只形成一種穩(wěn)定構(gòu)象，通常是處于最低能量狀態(tài)的構(gòu)象。

對(duì)于人工智能而言，相比于其他機(jī)器讀片或圖案識(shí)別的工作，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的難度要高出多個(gè)等級(jí)。

從事蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能預(yù)測(cè)的南開大學(xué)教授楊建益介紹，機(jī)器讀片處理的基本上都是二維圖像，但結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)要解決的是從氨基酸一維序列到三維原子水平結(jié)構(gòu)的構(gòu)建問題。

預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度與蛋白質(zhì)大小有關(guān)。從事蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究的西湖大學(xué)研究員盧培龍說，蛋白質(zhì)分子越大，復(fù)雜度越大，計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)的難度也就越大。

每屆國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽中的最佳團(tuán)隊(duì)成績(jī)曲線。圖片：DeepMind

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為何是AlphaFold

AlphaFold的成績(jī)建立在全球數(shù)百名研究人員工作基礎(chǔ)上。DeepMind組建了一個(gè)由生物學(xué)家、物理學(xué)家和計(jì)算機(jī)科學(xué)家共同協(xié)作的團(tuán)隊(duì)。關(guān)于它如何工作的細(xì)節(jié)將會(huì)在本周的CASP會(huì)議上公布。

今年的國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽是第14屆。大多數(shù)參賽者來自學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，不過微軟和騰訊均有參加，其中有一半的參賽團(tuán)隊(duì)采用了深度學(xué)習(xí)技術(shù)。

參賽AI做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的前提是需要在17萬種已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行訓(xùn)練。如今已有1.8億種蛋白質(zhì)得到了氨基酸序列。

相較2018年的第13屆競(jìng)賽，Deepmind這次花了數(shù)周時(shí)間就得到了預(yù)測(cè)結(jié)果。根據(jù)往屆經(jīng)驗(yàn)，這一過程往往要花好幾個(gè)月。

DeepMind辦公室。圖片：DeepMind網(wǎng)站視頻截圖

他們很重要的一個(gè)策略是，研究人員將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)看作空間圖，殘基是節(jié)點(diǎn)，接近的殘基以邊連接。

楊建益介紹，此次AlphaFold引入了注意力機(jī)制的深度學(xué)習(xí)，基于超強(qiáng)的硬件條件，相當(dāng)于100-200個(gè)GPU（計(jì)算機(jī)圖形處理器），并以蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中的所有結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來訓(xùn)練模型。其他實(shí)驗(yàn)室基本不具備這樣優(yōu)越的硬件條件。

此次AlphaFold充分利用了宏基因組數(shù)據(jù)，通過端到端直接預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)模型，同時(shí)對(duì)模型的質(zhì)量進(jìn)行預(yù)測(cè)，以選出最優(yōu)的結(jié)構(gòu)模型。與2018年的AlphaFold相比，最新的AlphaFold還在預(yù)測(cè)過程中加入了同源模板的信息。

兩年前的AlphaFold采用能量最小化的方式直接構(gòu)建結(jié)構(gòu)，后期也有不少團(tuán)隊(duì)開發(fā)了類似的方法，例如楊建益課題組和華盛頓大學(xué)計(jì)算生物學(xué)教授大衛(wèi)·貝克（David Baker）實(shí)驗(yàn)室合作開發(fā)的trRosetta。然而最新的AlphaFold放棄了這類方法，而是把結(jié)構(gòu)作為圖直接預(yù)測(cè)（殘基是圖的頂點(diǎn)，距離近的殘基通過邊連接）。

《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》雜志引述該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人約翰·姜普（John Jumper）的看法稱，2018年的AlphaFold已經(jīng)達(dá)到了能力的極限。

盧培龍說，AlphaFold的突破是基于各方面綜合的進(jìn)展而得到的，包括之前領(lǐng)域內(nèi)科學(xué)家們的成果，也包括軟件、硬件的革新。

DeepMind團(tuán)隊(duì)的首席科學(xué)家John Jumper。圖片：DeepMind

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全球競(jìng)賽

國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽（CASP）誕生于1994年，每?jī)赡昱e行一屆。

每屆CASP會(huì)歷時(shí)數(shù)月。初始會(huì)發(fā)布共約100個(gè)目標(biāo)蛋白或結(jié)構(gòu)域，各參賽團(tuán)隊(duì)有幾周時(shí)間提交結(jié)果。之后，一個(gè)獨(dú)立的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)會(huì)使用打分機(jī)制來評(píng)估這些預(yù)測(cè)。

評(píng)估人員對(duì)參賽團(tuán)隊(duì)是不知情的。盧帕斯說，AlphaFold是以“427組”的名義參賽的，但其成績(jī)驚人，很多評(píng)估人員猜測(cè)該組是Deepmind團(tuán)隊(duì)。

CASP發(fā)起人、馬里蘭大學(xué)計(jì)算生物學(xué)家約翰·莫爾特（John Moult）表示，與上屆CASP相比，今年各團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)更加準(zhǔn)確，但大部分進(jìn)步都可以歸功于AlphaFold。

如今這個(gè)競(jìng)賽成了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。最為重要的一點(diǎn)是，他們選擇正在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行解構(gòu)的蛋白質(zhì)作為試題，從而保證參賽者一直處于盲測(cè)中。

AlphaFold系統(tǒng)在本屆競(jìng)賽中的平均成績(jī)是92.4分，也就是說，其誤差在1.6埃，大約是0.1納米，即1個(gè)原子大小。在最具有挑戰(zhàn)性的自由建模預(yù)測(cè)類別中，其成績(jī)是87分。

同樣的試題，其他團(tuán)隊(duì)最好成績(jī)是75分，而AlphaFold系統(tǒng)能拿到90分。

AlphaFold自由建模類別中的兩個(gè)例子。左為RNA聚合酶，右為粘附蛋白，兩者成績(jī)均超過了90分。其中綠色為實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，藍(lán)色為計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果。圖片：DeepMind

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意義與待解問題

DeepMind是一家英國(guó)公司，位于倫敦，成立于2010年。2015年，它被谷歌收購(gòu)。

過去10年，DeepMind是在學(xué)術(shù)界、科技行業(yè)和醫(yī)療界蔓延的一場(chǎng)大變革中的關(guān)鍵角色之一。除了眾所周知的阿爾法狗（AlphaGo），DeepMind還涉足健康A(chǔ)I領(lǐng)域。AlphaFold的問世也是DeepMind發(fā)展的重要節(jié)點(diǎn)。

對(duì)于實(shí)驗(yàn)室解構(gòu)難度大的蛋白質(zhì)而言，計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)就顯得尤為重要。比如膜蛋白對(duì)于理解信號(hào)跨膜傳導(dǎo)尤為重要，但因其難以結(jié)晶而多年來未得破解。

預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)還有助于一些疾病的理解。如鑒定失活蛋白質(zhì)并推斷其相互作用方式。

這項(xiàng)工作還可推進(jìn)藥物開發(fā)，使其更加精確。不過，專家們還是提醒說，這項(xiàng)技術(shù)只會(huì)影響科學(xué)家們識(shí)別新藥和分析疾病的漫長(zhǎng)過程中的一小部分。目前尚不清楚DeepMind何時(shí)或如何與其他研究人員分享其技術(shù)。

原北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授、腫瘤藥物開發(fā)者王晨光的觀點(diǎn)是，目前有些“贊譽(yù)”是Alphafold尚難以承受的。蛋白質(zhì)是一類大分子，承擔(dān)細(xì)胞的多種功能，其三維結(jié)構(gòu)并非單一結(jié)構(gòu)，很多蛋白質(zhì)“身段柔軟”，“隨遇而安”。

預(yù)測(cè)T1008蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)畫截圖。圖片：DeepMind

此外，蛋白質(zhì)之間在細(xì)胞內(nèi)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，也和外界保持著密切的溝通，而這些都是通過蛋白質(zhì)的修飾和相互作用實(shí)現(xiàn)的，那么這些對(duì)蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的挑戰(zhàn)就更大。

Deepmind在其博客中坦言，其預(yù)測(cè)的結(jié)果并非都是完美的，還有諸多問題待解。如多種蛋白質(zhì)如何形成復(fù)合物，蛋白質(zhì)與DNA、RNA和其他小分子的相互作用，以及如何確定所有氨基酸殘基和側(cè)鏈的精確位置。

在接受《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》采訪時(shí)，約翰·姜普博士說，目前的AlphaFold版本還有更大的發(fā)展空間，該軟件的準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步提升。

楊建益對(duì)全現(xiàn)在說，這個(gè)工作只是技術(shù)上的進(jìn)步，而非理論上的突破。不過使結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率達(dá)到如此高的程度，確實(shí)是很大的進(jìn)步，雖然不能說完全替代實(shí)驗(yàn)，但可以大大加速結(jié)構(gòu)解析過程，可喜可賀。

原標(biāo)題：《“生化版”阿爾法狗來了，生命密碼的馬奇諾防線崩了》